Neue Antibiotika gegen gramnegative Bakterien

Auf der Suche nach dringend benötigten neuen Antibiotika haben Forschende von der Duke University School of Medicine in Durham, USA, ein neues Ziel vor Augen: ein bakterielles Enzym namens UDP-3-O-(R-3-Hydroxyacyl)-N-Acetylglucosamin-Deacetylase (oder abgekürzt LpxC). Einer Gruppe um Dr. Jinshi Zhao vom Department of Biochemistry und Dr. C. Skyler Cochrane vom Department of Chemistry gelang es, einen Inhibitor (LPC-233) zu synthetisieren und charakterisieren, der das Enzym  gezielt hemmt. Die Daten wurden im Fachmagazin »Science Translational Medicine« veröffentlicht.

LpxC ist ein essenzielles, Zink-abhängiges Enzym für die Biosynthese von Lipid-A, dem hydrophoben Anker von Lipopolysaccharid (LPS) und Lipooligosaccharid (LOS). Zudem gilt Lipid-A als wichtigste Lipidkomponente der äußeren Membran der gramnegativen Bakterien. 

Frühere Versuche, Antibiotika gegen LpxC als Zielstruktur herzustellen, wurden dadurch erschwert, dass sich viele der Entwicklungskandidaten als kardiotoxisch erwiesen. Demgegenüber zeigten präklinische Untersuchungen, dass sich LPC-233 durch ein vielversprechendes In-vitro- und In-vivo-Sicherheitsprofile auszeichnet. Es bindet mit picomolarer Affinität an LpxC, ist oral bioverfügbar und besitzt eine bakterizide Aktivität gegen ein breites Spektrum gramnegativer Krankheitserreger.

In einem im Nachrichtenportal »Genetic Engineering & Biotechnology News« veröffentlichten Bericht sagt der Seniorautor der Studie, Professor Dr. Pei Zhou: »All diese Studien wurden an Tieren durchgeführt. Letztlich muss die kardiovaskuläre Sicherheit am Menschen getestet werden.« Allerdings zeigten die Ergebnisse, dass sich mit LPC-233 eine mögliche Strategie zur Bekämpfung arzneimittelresistenter Superbugs andeutet, so Zhou.

Die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC₉₀) von LPC-233 liegen im Allgemeinen unter 1,0 μg/ml. Die Spezifität gegenüber gramnegativen Bakterien wird dadurch unterstrichen, dass LPC-233 auch bei einer Konzentration von 128 μg/ml keine nachweisbare antibiotische Aktivität gegenüber grampositiven Bakterien wie Staphylococcus aureus zeigt.

Gegenüber 151 getesteten Carbapenemase-negativen Enterobacteriaceae-Isolaten mit erweitertem β-Lactamase-Spektrum (ESBL) lag der MIC₅₀-Wert von LPC-233 liegt bei 0,064 μg/ml und der MIC₉₀-Wert bei 0,125 μg/ml.

Im Komplex mit der LpxC aus Pseudomonas aeruginosa bindet der Inhibitor mit seiner β-Difluormethyl-Alo-Threonylhydroxamat-Kopfgruppe im aktiven Zentrum und die Phenyl-Diacetylen-Cyclopropan-Gruppe besetzt die Acylketten-Bindungsstelle.