Neue Antibiotika gegen gramnegative Bakterien

Da LPC-233 eine metallchelatbildende Hydroxamatgruppe enthält, die möglicherweise menschliche Metalloenzyme hemmen könnte, untersuchten Forschenden die hemmende Wirkung von LPC-233 gegen verschiedene humane Matrix-Metalloproteinasen (MMP). Es zeigte sich, dass LPC-233 bei einer Konzentration von 30 μM die getesteten menschlichen MMP nicht signifikant hemmt.

In-vitro-Toxizitätstests an humanen embryonalen Nierenzellen (HEK) ergaben, dass eine Behandlung mit LPC-233 nur begrenzte Auswirkungen auf die Zelllebensfähigkeit hatte, wobei der LD₅₀-Wert über 128 μg/ml lag.

Auch in Toxikologie-Studien an Ratten wurde LPC-233 im Allgemeinen klinisch gut vertragen, wobei bei 250 mg/kg pro Tag nur ein leichter Rückgang der Nahrungsaufnahme und ein leichter, vorübergehender Verlust an Körpergewicht beobachtet wurde. Es wurden keine mit LPC-233 zusammenhängenden unerwünschten Wirkungen auf Organgewichte oder auf die Histopathologie untersuchter Organe beobachtet.

Die Forschenden untersuchten auch, wie schnell sich eine Resistenz gegen LPC-233 entwickeln kann und verwendeten Ciprofloxacin als Vergleichssubstanz. Dazu ließ man E. coli- und K. pneumoniae- über 35 Passagen in Gegenwart subletaler Konzentrationen (0,5 × MHK) von LPC-233 wachsen.

Es zeigte sich, dass sich eine Resistenz gegen LPC-233 bei den verwendeten Bakterienstämmen (E. coli W3110 und K. pneumoniae 10031) ähnlich schnell oder geringfügig langsamer entwickelte als gegen Ciprofloxacin.

In Wirksamkeitsstudien an Mäusen zeigte sich, dass LPC-233 in einer Dosierung von nur 1 mg/kg alle 12 Stunden die bakterielle Belastung im Vergleich zur Vehikel-Kontrollgruppe deutlich reduzierte. Die Behandlung mit LPC-233 in Dosen von ≥10 mg/kg alle 12 Stunden senkte die bakterielle Belastung unter die der Polymyxin B (10 mg/kg, alle 12 Stunden)-positiven Kontrollgruppe, was die hervorragende Wirksamkeit von LPC-233 bei Mäusen belegt.

Schließlich untersuchten die Forschenden noch, ob Mäuse durch Behandlung mit LPC-233 vor einer tödlichen Infektion durch den multiresistenten E. coli-Stamm NDM-1 (ATCC:BAA-2471) gerettet werden können. Dabei zeigte sich, dass alle mit dem Vehikel behandelten Mäuse innerhalb von 72 Stunden starben, während die mit LPC-233 behandelten Gruppen ein dosisabhängiges Überleben zeigten, mit einem angepassten medianen effektiven Dosiswert (ED₅₀) von 3,6 mg/kg alle 12 Stunden, entsprechend 7,2 mg/kg pro Tag.

90 Prozent der mit LPC-233 (10 mg/kg alle 12 Stunden) behandelten Mäuse und alle Mäuse, die mit 30 mg/kg alle 12 Stunden LPC-233 behandelt wurden, überlebten während der Behandlungs- und Nachbeobachtungszeit.