Neue Ansätze für Tumordiagnostik und -therapie

Gerade im Bereich der Tumordiagnostik gibt es einige Forschungsaktivität. So würde beispielsweise miR-155 zur Diagnose von nicht muskelinvasivem Blasenkrebs und bestimmte miRNA-Profile zur Vorhersage der Entwicklung von multizentrischem Brustkrebs getestet. In Stuhlproben wird nach miRNA-Markern für Darmkrebs gesucht.

Von einem aktuellen Beispiel berichtete im August ein Team um Professor Dr. Kerstin Junker vom Klinikum der Universität des Saarlandes und Kollegen des Universitätsklinikums Erlangen. In einem gemeinsamen Forschungsprojekt wollen sie eine miRNA-Signatur identifizieren, die helfen soll, aggressive Harnblasentumoren präziser zu diagnostizieren und die Therapie individueller zu gestalten. Ziel ist es, Übertherapien wie unnötige Organentfernungen zu verhindern.

Durch die Analyse von Tumorgewebe und Urinproben soll die miRNA-Signatur dabei helfen, zwischen verschiedenen Tumorarten zu unterscheiden und das Invasionspotenzial der Tumoren besser einzuschätzen. »In unseren Vorarbeiten konnten wir eine miRNA-Signatur identifizieren, die eine sichere Differenzierung zwischen nicht muskelinvasiven und muskelinvasiven Tumoren erlauben und an unabhängigen Patientengruppen bestätigen«, sagt Junker in einer Mitteilung ihrer Universität.

Auch zur Nutzung von miRNA-Molekülen, um das Ansprechen auf Krebstherapien vorherzusagen, liefen inzwischen einige Studien, berichten Kim und Croce. Viele miRNA-Moleküle seien an der Resistenz gegen verschiedene Krebsbehandlungen beteiligt. Daher sollte dieses Gebiet weiter erforscht werden.

Aufgrund ihrer zentralen Rolle in der Krebsentstehung bieten sich miRNA-Moleküle auch als Zielstruktur für die Entwicklung neuer Krebstherapeutika an. Eine der ersten Strukturen, die in den Fokus genommen wurde, war miRNA-34a. Bereits 2007 war aufgefallen, dass die miRNA-34-Familie von dem Tumorsuppressor p53 gesteuert wird, der bei den meisten Krebsarten zerstört oder herunterreguliert ist. Entsprechend wird bei diesen Krebserkrankungen auch zu wenig miRNA-34a gebildet.

Aus diesem Grund wurde MRX34, ein synthetisches doppelsträngiges miR-34a-Imitat, entwickelt, das in einem liposomalen Nanopartikel verkapselt ist. Mit dieser Substanz wurde die erste klinische Studie mit einem therapeutischen miRNA-Molekül durchgeführt. Die Phase-I-Studie musste jedoch aufgrund schwerwiegender immunvermittelter Nebenwirkungen, die zum Tod von vier Patienten führten, abgebrochen werden. Eine weitere klinische Studie mit dem Wirkstoff wurde zurückgezogen.

»Exogene miRNA-Mimetika müssen weiterentwickelt und verbessert werden, um Toxizität beim Menschen zu vermeiden«, heißt es in dem Review. Vor allem durch ein auf den Tumor ausgerichtetes Verabreichungssystem ließe sich die Off-Target-Toxizität verringern.

Auch für miR-16, die erste miRNA, für die ein Zusammenhang mit Krebserkrankungen erkannt wurde, gibt es bereits ein Mimetikum, das in einer Phase-I-Studie geprüft wurde. In dieser zeigte der Wirkstoff deutlich weniger Toxizität als MRX34, aber auch wenig Effekt. Dies könnte an der – aufgrund der Erfahrungen aus der MRX34-Studie – niedrig angesetzten Dosierung liegen.

Für einzelne miRNA-Moleküle wurden statt Mimetika Hemmstoffe entwickelt. Ein Beispiel ist die onkogene miR-155, die nicht nur bei Lymphomen und Leukämien, sondern auch bei vielen soliden Tumoren überexprimiert wird. Der Inhibitor MRG-106 (Cobomarsen) wurde in einer Phase-I-Studie bei einer speziellen Lymphomform getestet, wo er sich als verträglich und wirksam erwies.