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Brustkrebs

Neratinib senkt Rezidivrate

Neratinib ist ein Tyrosinkinase-Hemmer, der beim HER-positivem Mammafrühkarzinom eingesetzt wird. Er wird nach abgeschlossener Trastuzumab-Behandlung ein Jahr lang eingenommen und kann das krankheitsfreie Überleben der Patientinnen geringfügig, aber signifikant verlängern. 
Kerstin A. Gräfe
02.01.2020
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Mit Neratinib (Nerlynx®, Pierre Fabre Pharma) ist im Dezember ein neuer Arzneistoff zur Behandlung von Brustkrebs auf den Markt gekommen. Der Tyrosinkinase-Hemmer kommt für die erweiterte adjuvante Behandlung beim Hormonrezeptor-positiven, HER2-überexprimierten/amplifizierten Brustkrebs in einem frühen Stadium infrage. Voraussetzung ist, dass die Patienten vor weniger als einem Jahr eine Trastuzumab-basierte adjuvante Therapie abgeschlossen haben.

Etwa 20 bis 25 Prozent der Brustkrebstumoren überexprimieren das HER2-Protein. HER2-positiver Brustkrebs ist oft aggressiver als andere Brustkrebsarten und erhöht das Risiko für Krankheitsprogression und Tod. Obwohl Trastuzumab das Rezidivrisiko im Frühstadium nach der Operation reduzieren kann, kommt es bei bis zu 25 Prozent der mit Trastuzumab behandelten Patientinnen zu einem Rückfall.

Neratinib bindet an unterschiedliche epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptoren, unter anderem an den HER2-Rezeptor. Die Rezeptorblockade führt zu einer nachhaltigen Hemmung der wachstumsfördernden Wege bei HER2-verstärktem oder überexprimiertem Brustkrebs.

Die Behandlung muss innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Trastuzumab-Therapie begonnen werden. Die empfohlene Tagesdosis beträgt 240 mg, entsprechend sechs Tabletten mit 40 mg. Diese Dosis sollte ein Jahr lang einmal täglich eingenommen werden, bevorzugt morgens und zu einer Mahlzeit.

Das Management bestimmter Nebenwirkungen kann eine Unterbrechung der Therapie oder eine Dosisreduktion erfordern. Detaillierte Angaben dazu finden sich in der Fachinformation. Verpasste Dosen dürfen nicht nachgeholt werden; die Behandlung muss mit der nächsten planmäßigen Tagesdosis fortgesetzt werden.

Kontraindiziert ist der neue Wirkstoff bei schwerer Leberinsuffizienz sowie bei gleichzeitiger Verabreichung bestimmter starker CYP3A4-Induktoren wie Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut und Rifampicin. Gleiches gilt für die milden CYP3A4-Hemmer Fluconazol, Diltiazem, Verapamil und Erythromycin.

Die mit Abstand häufigste Nebenwirkung mit beliebigem Schweregrad ist Durchfall (94 Prozent). Patienten sollten daher eine prophylaktische Durchfallbehandlung zusammen mit der ersten Nerlynx-Dosis beginnen und diese die ersten ein bis zwei Monate einnehmen. Je nach Schweregrad des Durchfalls listet die Fachinformation entsprechende Maßnahmen auf. Da unter der Behandlung Hepatotoxizität beobachtet wurde, sollten engmaschig Leberfunktionstests (ALT, AST und Gesamtbilirubin) durchgeführt werden.

Die HER2-Hemmung scheint mit einer linksventrikulären Dysfunktion assoziiert zu sein. Bei Patienten mit bekannten Herz-Risikofaktoren sollte eine Herzüberwachung durchgeführt werden. Die gleichzeitige Behandlung mit PPI oder H2-Antagonisten wird nicht empfohlen. Bei Einnahme eines Antazidums sollten zwischen Neratinib und Antazidum mindestens drei Stunden liegen.

Die gleichzeitige Gabe mit starken CYP3A4-Hemmern sowie Grapefruitsaft sollte vermieden werden. Der neue Kinasehmmer hat womöglich eine leicht hemmende Wirkung auf das Brustkrebsresistenzprotein BCRP. Frauen, die BRCP-Hemmer wie Rosuvastatin einnehmen, sollten sorgfältig überwacht werden. Zudem scheint Neratinib eine hemmende Wirkung auf die Aktivität des P-Glykoproteins (P-gp) im Gastrointestinaltrakt zu haben. Dies könnte für P-gp-Substrate mit engem, therapeutischem Fenster wie Digoxin, Dabigatran und Fexofenadin klinisch relevant sein.

Nerlynx kann den Fetus schädigen. Gebärfähige Frauen müssen während der Einnahme und bis einen Monat nach der Behandlung hoch wirksame Verhütungsmethoden anwenden. Es ist nicht bekannt, ob Neratinib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva beeinflusst. Frauen sollten daher zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.

Eine Anwendung während der Schwangerschaft sollte nicht erfolgen, außer der klinische Zustand der Frau erfordert die Einnahme. Da ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, muss entweder das Stillen beendet oder Neratinib abgesetzt werden.

Die Zulassung beruht auf der Phase-III-Studie ExteNET mit 2840 HER2-positiven Brustkrebs-Patientinnen, die nach einer adjuvanten Therapie mit Trastuzumab für ein weiteres Jahr entweder Neratinib oder Placebo einnahmen. Als primärer Endpunkt war das Überleben frei von invasiver Erkrankung definiert. Diesen erreichten nach zwei Jahren unter dem Verum 94,2 Prozent gegenüber 91,9 Prozent unter Placebo. Dies entspricht einer Risiko-Reduktion um 34 Prozent (Hazard Ratio 0,66).

Die häufigsten Nebenwirkungen eines jeden Grades waren Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Ausschlag, verminderter Appetit, Bauchschmerzen, Stomatitis und Muskelkrämpfe.

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