 |  | Theo Dingermann |
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02.03.2026 15:00 Uhr |
Kompakte solide Tumore sind für CAR-T-Zellen kaum zu durchdringen. / © Getty Images/Science Photo Library - Moredun Animal Health Ltd
Die große Mehrzahl der Tumore beim Menschen sind solide Tumore. Für diese Tumore ist die CAR-T-Zell-Therapie, die sehr erfolgreich bei löslichen Tumoren und bei schweren Autoimmunerkrankungen eingesetzt wird, derzeit keine Option.
Unter CAR-T-Zellen versteht man T-Zellen, die gentechnisch mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR) ausgestattet sind, der Immunzellen dabei hilft, Proteine auf Krebszellen zu sehr effizient zu erkennen und diese zu zerstören, wenn die Zellen löslich, das heißt nicht eingeschlossen im Gewebeverband eines soliden Tumors, vorliegen. Kompakte solide Tumore sind für CAR-T-Zellen kaum zu durchdringen.
In diesem Zusammenhang lässt jetzt allerdings eine aktuelle Publikation im Fachjournal »Nature« aufhorchen. Ein Team um Luojia Yang und Dr. Paul A. Renauer vom Department of Genetics an der Yale University School of Medicine in New Haven beschreibt hier, wie es ihnen nach einem langen Suchprozess gelang, durch Hinzufügen eines einzigen Gens zu CAR-NK-Zellen (Natürlichen Killerzellen, die mit einem artifiziellen Antigenrezeptor ausgestattet waren) deren Fähigkeit zur Bekämpfung von Brust-, Dickdarm- und Eierstockkrebs in Mausmodellen dramatisch zu verbessern.
Um gezielt Gene zu identifizieren, deren Überexpression die antitumorale Wirksamkeit von CAR‑NK‑Zellen steigern könnte, etablieren die Autoren ein zweistufiges In-vivo-Screening‑Programm. Zunächst führten sie ein genomweites CRISPR-Activation (CRISPRa)‑Screening in einer CAR‑NK‑Zelllinie durch, die mit einem geeigneten Kolonkarzinom inkubiert wurde.
Bei einem CRISPR-Activation (CRISPRa)‑Screening wird geschaut, wie sich die Aktivierung einzelner Gene auf die Zellfunktion, in diesem Fall die Tötungseffizienz von NK-Zellen, auswirkt. Anschließend validierten sie die gefundenen Kandidatengene in primären humanen CAR‑NK‑Zellen.
So identifizierten die Forschenden 66 Gene mit signifikanter Anreicherung in tumorinfiltrierenden CAR‑NK92‑Zellen. Funktionelle Kurzzeit‑Assays zeigten, dass die Überexpression mehrerer dieser Gene die In-vitro‑Zytotoxizität gegenüber verschiedenen Tumorzelllinien zu steigern vermochte. Das nachgeschaltete Screening in primären peripheren NK‑Zellen aus zwei Spendern bestätigte das OR7A10-Gen als klar dominierenden Hit.
Dieses OR7A10-Gen, das die Forschenden letztlich als ihren Favoriten identifizierten, codiert für einen G-Protein-gekoppelten Rezeptor. Integrierten die Forschenden dieses Gen in CAR-NK-Zellen, verbesserten sich durch diesen »Gain‑of‑Function‑Booster« die Proliferation, die Aktivierung, die Zytokin-Produktion, die metabolische Fitness und die Resistenz gegen die suppressive Umgebung im Inneren von Tumoren extrem.
Parallel nimmt die Expression von Erschöpfungsmarkern für NK-Zellen ab, während metabolische Analysen eine deutlich verbesserte mitochondriale Kapazität demonstrieren. In Gegenwart typischer Stressoren aus der direkten Tumorumgebung (TME-Stressoren), darunter Laktat, TGF‑β, Zytokin-Entzug, Adenosin‑Signalgebung oder chemischer Hypoxie, bleibt bei mit OR7A10‑modifizierten CAR‑NK‑Zellen eine überlegene Abtötungsaktivität erhalten.
In einem orthotopen Brustkrebsmodell, also in einem implantierten Tumor, bei dem sich die Tumorzellen an der anatomisch richtigen Stelle befinden, führte dies bei allen behandelten Mäusen zu einer hundertprozentigen Tumorelimination.
»Plötzlich begannen diese [modifizierten] NK-Zellen, gegen solide Tumore zu wirken«, sagt der Leiter der Studie, der Genetiker Dr. Sidi Chen, außerordentlicher Professor für Genetik und Neurochirurgie an der Yale School of Medicine (YSM), in einer Pressemitteilung. Man sei fest davon überzeugt, dass diese Art der Therapie ein immenses Potenzial für Patienten haben werde.
Die Forschenden legten den Schwerpunkt ihrer Forschung auf die Modifikation von CAR-NK-Zellen und nicht auf die derzeit noch viel häufiger eingesetzten CAR-T-Zellen. Denn NK-Zellen haben einen entscheidenden Vorteil.
Während CAR-T-Zelltherapien, bei denen die zu modifizierenden T-Zellen von dem zu behandelnden Patienten selbst stammen müssen, können CAR-NK-Zellen aus Spenderzellen als »Fertigprodukt« hergestellt werden. Somit entfällt ein extrem kostspieliges und zeitaufwendiges Verfahren zur patientenspezifischen Herstellung der CAR-T-Zellen.
CAR-NK-Zellen stehen bereits vorbereitet, das heißt ausgestattet mit einem geeigneten chimären Antigenrezeptor und mit dem »Hyperbooster« durch das OR7A10-Gen, zur Verfügung. Das sollte dazu führen, dass die Behandlung für deutlich mehr Patienten zugänglich wird.
