Keiner ist wie der andere

Betablocker gehören zu den verordnungsstärksten Arzneimittelklassen und werden in zahlreichen Indikationen eingesetzt. Dazu zählt der große Komplex kardiovaskulärer Erkrankungen mit Bluthochdruck, Vorhofflimmern, chronischem Koronarsyndrom (koronare Herzkrankheit, KHK) und Herzinsuffizienz. Nicht weniger wichtig ist ihr Einsatz in »kleineren« Indika­tionen wie Glaukom, Migräne oder ­Tremor.

Betablocker (auch β-Adrenozeptor-Antagonisten oder β-Rezeptorenblocker) hemmen kompetitiv β-Adrenozepto­ren, von denen pharmakothera­peutisch vor allem die β1- und β2-Rezeptoren relevant sind. Die Beta­blocker wirken den Katecholaminen Adrenalin und Noradrenalin entgegen und zeigen damit an zahlreichen Organ­systemen ihre Wirkung. Sie dämpfen die sogenannte sympathische Aktivi­tät, ökonomisieren die Herz­arbeit über β1-Rezeptoren und führen an β2-Rezeptoren zu einer Erschlaffung der glatten Muskulatur. ­Zugleich werden die Stoffwechselprozesse Glykogenolyse und Lipolyse gebremst und die Renin-Ausschüttung über die Niere vermindert. Die renale Wirkung wird mit der Blutdrucksenkung in Verbindung gebracht.

Die Entwicklung der Betablocker startete in den 1960er-Jahren mit dem ­heute noch genutzten, nicht selektiv ­blockierenden Propranolol. Nachdem die β1-Rezeptoren als weitestgehend kardiospezifisch (Kasten) und die β2-Rezeptoren als gefäß- und broncho­spezifisch identifiziert wurden, versuchte man, das Wirkspektrum der Substanzklasse neu auszurichten. Es wurden Wirkstoffe mit unterschied­lichem Wirkprofil synthetisiert:

• mit hoher β1-Selektivität (Beispiele: Metoprolol, Bisoprolol),
• gefäßerweiternden Effekten über α1-Blockade (Carvedilol),
• mit partiell agonistischer Aktivität (PAA, auch intrinsische sympatho­mimetische Aktivität, ISA, genannt)
  an β2-Rezeptoren der Gefäße (Celiprolol) und
• mit gefäßerweiternder Wirkung durch Stickstoffmonoxid-(NO-) Freisetzung (Nebivolol).

Nebivolol und Carvedilol erreichen eine Gefäßerweiterung über unterschied­liche Wirkmechanismen. Sie führen in bestimmten Indikationen (KHK und Herzinsuffizienz) zu einem belegten Nutzen in Hinblick auf Mortalität und Hospitalisierung. Dies zeigten große Endpunktstudien wie CAPRICORN, COPERNICUS und SENIORS.

Aber nicht für jede der pharmakologischen Variationen ist ein Patientennutzen belegt. Besonders die ISA gilt inzwischen als nachteilig. Durch partielle Aktivierung an β1-Rezeptoren wird die Herzfrequenz weniger gedämpft und damit sinkt die Gefahr einer schwerwiegenden Bradykardie. Zugleich nimmt durch den Agonismus an β2-Rezeptoren der Bronchial- und Gefäßwiderstand kaum zu. Trotz dieser scheinbar positiven Eigenschaften gilt inzwischen, dass besonders bei Patienten mit KHK und Herzinsuffizienz Betablocker ohne ISA zu verwenden sind (Nationale Versorgungsleitlinie; NVL, Chronische KHK; Stand September 2022; DOI: 10.6101/AZQ/000491).

Ob ein Betablocker lipophile oder hydrophile Eigenschaft hat, ist für dessen Metabolisierungsweg und die Verteilung im Körper von entscheidender Bedeutung.

Eine ausgeprägte Lipophilie, zum Beispiel bei Propranolol und Metoprolol, geht mit einem First-Pass-Effekt und damit einer Verstoffwechslung über die Leber einher. Die Ausscheidung der Substanz und ihrer Metabolite erfolgt über Urin und/oder Faeces. Eine eingeschränkte Leberfunktion kann daher eine Dosisanpassung erfordern. Außerdem reichert sich eine lipophile Substanz stärker in Geweben an und penetriert ins zentrale Nervensystem, was unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) wie Schlafstörungen und Sedierung hervorrufen kann.

Der relevanteste hydrophile Vertreter ist Atenolol, das kaum metabolisiert und über die Nieren eliminiert wird. ­Daher ist eine Anpassung der Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion notwendig. Ähnlich wie Celiprolol hat Atenolol in Deutschland nur einen geringen Stellenwert, da es im Vergleich mit anderen Antihypertonika in Stu­dien keine Vorteile zeigte und außerdem häufiger Schlaganfälle auftraten.

Eine 72-jährige Patientin wird nach akutem Herzinfarkt und Stent-Implantation aus dem Krankenhaus mit folgender Medikation entlassen:

• Metoprololsuccinat 190 mg 1-0-0
• Candesartan 16 mg 1-0-0
• Atorvastatin 40 mg 0-0-1
• ASS 100 mg 1-0-0
• Ticagrelor 90 mg 1-0-1
• Nitrospray bei Bedarf 1 bis 3 Hübe auf die Zunge
• Salbutamol bei Bedarf, saisonal bedingte asthmatische Beschwerden.

Sie berichtet in der Apotheke, dass sie unsicher sei mit ihrer Medikation. Nach der Krankenhausentlassung fühle sie sich schlapp und müde. Außerdem habe sie kalte Hände und Füße und ständig neue blaue Flecken.

Bei der Patientin führten arteriosklerotische Prozesse über die Jahre zu einer koronaren Herzkrankheit, auch chronisches Koronarsyndrom genannt, und zur Herzinsuffizienz. Vor dem Infarkt erhielt sie lediglich Candesartan und Salbutamol.

Die nun verordnete Sekundärprophylaxe ist leitliniengerecht. Während Betablocker bei einer Hypertonie zwar wirksam, jedoch aufgrund eines ungünstigeren Nutzen-Schaden-Verhältnisses nicht Mittel der ersten Wahl sind, ändert sich ihr Stellenwert in der Therapie der KHK und der Herzinsuffi­zienz. Die Betablocker ökonomisieren die Herzarbeit: Herzkraft und -frequenz werden ebenso gesenkt wie der Sauerstoffbedarf des Herzmuskels. Das Überleben der Herzmuskelzellen wird durch Schutz vor einer Überstimulation durch Noradrenalin gesichert (zum chronischen Koronarsyndrom siehe ­Titelbeitrag in PZ 6/2022).

Die NVL Chronische KHK empfiehlt nach Herzinfarkt vorrangig Metoprolol. Der Nutzen ist in den ersten zwölf ­Monaten nach dem Akutereignis erwiesen. Danach soll die Gabe erneut bewertet werden. Arrhythmien, Hypertonie und Herzinsuffizienz sprechen für eine Fortführung der Therapie.

Zur Behandlung der Herzinsuffi­zienz sind die Betablocker gemäß der Leitlinie der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (Stand 2021; DOI: 10.1093/eurheartj/ehab368) in maximaler Dosis einzusetzen (siehe auch Titelbeitrag in PZ 3/2023). Für Bisoprolol, Carvedilol, Metoprololsuccinat und Nebivolol (Patienten über 70 Jahre) ist eine Verminderung des Auftretens erneuter Infarkte und Krankenhauseinweisungen sowie die Reduktion der Mortalität belegt.

Die hohe Metoprolol-Dosis ist bei der Patientin des Fallbeispiels durchaus zu rechtfertigen. Möglicherweise wurde jedoch eine generelle Empfehlung nicht berücksichtigt. Da ältere Menschen auf eine kardiale Dämpfung im Allgemeinen empfindlicher reagieren als jüngere, sollte bei Therapiestart langsam aufdosiert werden. Beispiel: wochenweise Erhöhung mit Start bei 23,75 mg Meto­prololsuccinat, bis entweder ein Zielpuls von 55 bis 60 Schlägen pro Minute oder die maximale Dosis erreicht ist. So kann sich der Körper allmählich an die Betablocker gewöhnen.

Die hohe Dosis könnte bei nachlassender Selektivität zu einer Gefäßkontraktion geführt haben und dadurch die kalten Extremitäten bedingen (Kasten). Bei korrektem Aufdosieren zu Therapiebeginn lassen sich Schwindel, Brady­kardie und abnehmende körperliche und mentale Leistungsbereitschaft vermeiden. Dies ist auch bei jüngeren Pa­tienten wichtig, die solche UAW kaum tolerieren, denn sie selbst und andere akzeptieren arzneilich vermittelte Leistungseinbußen im Alltag nicht.

Genauso wichtig wie das Einschleichen eines Betablockers ist das langsame Reduzieren bei Therapieende. Während der Therapie nimmt die Zahl der Betarezeptoren zu. Bei plötzlichem ­Absetzen werden diese Rezeptoren von Noradrenalin besetzt, sodass es zu ­Tachykardie, Blutdruckanstieg, Angina-pectoris-Anfällen bis hin zum Herz­infarkt kommen kann (Rebound-Phänomen).

Aufgrund der höheren Sympathikus-Aktivierung wird ein Betablocker üblicherweise am Morgen eingenommen. Außerdem kommt es bei abend­licher Gabe eher zu Schlafstörungen.

Bei den am häufigsten eingesetzten Substanzen Metoprololsuccinat, Biso­prolol und Nebivolol sieht man im Apothekenalltag in den Einnahmeplänen der Patienten oft, dass die Tagesdosis auf zwei Einnahmezeitpunkte aufgesplittet ist. Dies ist wegen ihrer Wirkdauer nicht erforderlich und verkompliziert das gesamte Therapieschema. Die kleinen Tabletten sind für Menschen mit nachlassender Sehkraft und verringerter Feinmotorik ohnehin nicht gut teilbar.

Neben den genannten UAW listen die Beipackzettel und Fachinformationen viele weitere auf. Dies wirkt sich negativ auf die Patienten aus: Kaum eine andere Arzneimittelklasse hat stärker mit dem Nocebo-Effekt zu kämpfen.

Viele Patienten gehen davon aus, dass Nebenwirkungen auftreten, kennen aber den möglichen Nutzen nicht. In der Beratung oder bei pharmazeu­tischen Dienstleistungen können Apotheker mögliche UAW gezielt thema­tisieren und über den tatsächlichen Nutzen der Betablocker aufklären. Im Idealfall kann dies einem Therapie­abbruch und einer mangelnden Therapietreue vorbeugen.

Eine Auswertung von 13 rando­misierten placebokontrollierten Doppelblindstudien ergab, dass Hyperglykämie, Durchfall, Schwindel, Bradykardie sowie die Schaufensterkrankheit Claudicatio intermittens unter Betablockern häufiger als unter Placebo auf­traten. Die galt hingegen nicht für oft befürchteten Beschwerden Depression und erektile Dysfunktion (DOI: 10.1016/ j.ijcard.2013.05.068).

Für Carvedilol sind spezifische UAW zu berücksichtigen (Tabelle). Durch die α1-Blockade sind Ödeme und orthostatische Störungen möglich. Älteren Pa­tienten wird daher geraten, die Medikation konsequent während einer Mahlzeit einzunehmen, um die Resorption und den Wirkeintritt zu verlang­samen. Tritt bei Therapiestart eine Harninkontinenz auf, könnte dies eine mögliche Störwirkung sein. Eine Weiterführung der Therapie wäre für die Patienten sicher nicht akzeptabel. Zudem bestünde die Gefahr einer Verordnungskaskade, also dass auf eine Blasenfunktionsstörung hin therapiert wird, anstatt die verursachende Medikation abzusetzen.

Propranolol führt wegen der Blockade von β2-Rezeptoren häufiger zu Vaso- und Bronchokonstriktionen. Asthmaanfälle, Kältegefühl in Händen und Füßen sowie eine Verschlechterung einer erektilen Dysfunktion oder einer Schaufensterkrankheit sind daher wahrscheinlicher.

Da Betablocker insgesamt den Energiestoffwechsel senken, fällt es den Patienten schwerer, ihr Gewicht zu halten oder gar zu reduzieren. Dies ist ein weiterer Grund, warum Betablocker bei übergewichtigen jungen Menschen mit Hypertonie nicht Mittel der ersten Wahl sind beziehungsweise junge Patienten Betablockern meist ablehnend gegenüberstehen.

Die Verordnung im Fallbeispiel enthält neben dem Betablocker das β2-Mimetikum Salbutamol als Bedarfsmedikation. Bei einem Wechselwirkungscheck durch die Apothekensoftware erscheint der dringende Rat zur Vermeidung dieser Wirkstoffkombination. Im Beratungsalltag müssen Apotheker oft zwischen absoluten und relativen Kontraindikationen unterscheiden. Sie müssen die Patienten ausreichend über mögliche Anwendungseinschränkungen aufklären, ohne sie zu verun­sichern, und müssen erkennen, wann der verordnende Arzt informiert werden muss. Die Patientin im Fallbeispiel sollte die Metoprolol-Dosis mit dem Arzt besprechen.

Bei kardialer Vorbelastung, zum Beispiel unbehandelter Herzinsuffizienz, AV-Block 2. und 3. Grades, Bradykardie mit Puls unter 50 Schlägen pro Minute, Sinusknotensyndrom und ausgeprägter Hypotonie (systolisch < 90 mmHg), dürfen Betablocker nicht eingesetzt werden.

Auch Asthma bronchiale wird als absolute Kontraindikation in den Fachinformationen aufgeführt. Unter ob­struktiven Atemwegserkrankungen wie der COPD sollen Betablocker nur unter hinreichender Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Zum einen können sie β2-Rezeptoren besetzen und damit der Asthmatherapie ent­gegenwirken, zum anderen können sie durch Acetylcholin-Freisetzung eine Bronchokonstriktion bewirken.

In der Realität werden Betablocker jedoch auch bei diesen Patienten häufig verordnet. Sowohl die Leitlinie der GINA (Global initiative for asthma) wie auch der GOLD (Global initiative for chronic obstructive lung disease) erlauben den maßvollen Einsatz. Eine möglichst geringe Dosis eines kardioselek­tiven Betablockers soll erwogen und die Patienten sollen bei Therapiebeginn beobachtet werden, ob sich ihre Lungenfunktion verschlechtert.

Bei Diabetes-Patienten kann sich die diabetische Stoffwechsellage unter Betablockern verschlechtern. Außerdem besteht die Gefahr, dass eine Hypoglykämie verstärkt und maskiert wird. Einerseits lösen die Stresshormone Adrenalin und Noradrenalin weniger Herzklopfen und Zittern aus, andererseits bremst eine β2-Blockade die Gegenregulationsmechanismen Glykogenolyse und Gluconeogenese. Das Apothekenteam sollte die Patienten daher für Anzeichen einer Hypoglykämie und vor ­allem die Symptome Schwitzen und Hunger­gefühl sensibilisieren.

Wechselwirkungen sind auch in der Selbstmedikation möglich. Ein übermäßiger Gebrauch von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) kann ebenso wie sympathomimetische Substanzen, zum Beispiel (Pseudo-)Ephedrin oder Etilefrin, die antihypertone Wirkung antagonisieren. Daher sollten Erkältungs- oder Allergiemedikationen bei Patienten unter Betablockern immer hinterfragt werden.

Abschließend noch ein Blick auf die ­Nebenindikationen der Betablocker (T­abelle). Üblicherweise kommt man außerhalb der kardiovaskulären Erkrankungen mit geringeren Dosierungen aus. Limitierend können die unerwünschten Effekte auf das Herz-Kreislauf-System sein.

Da diese sogenannten Nebenindikationen der Betablocker oft auch jüngere Menschen betreffen, ist es notwendig, dass diese Patienten auch über die Begleiteffekte auf das Herz-Kreislauf-System aufgeklärt werden.

Propranolol wird bei Patienten mit Angststörungen zur zentralen Dämpfung eingesetzt.

Bei Menschen mit essenziellem Tremor wirkt es dem stigmatisierenden Zittern entgegen. Jüngere Tremor-Patienten erhalten bevorzugt Propranolol, ältere hingegen das Antikonvulsivum Primidon (off Label). Die pragmatische Auswahl der jeweiligen Substanz wird durch Verträglichkeit, Komorbiditäten und mögliche Kontraindikationen bestimmt. Auch eine kombinierte Gabe mit stärkerer Wirksamkeit ist möglich. Atenolol, Metoprolol, Pindolol und Sotalol waren in Studien hingegen nicht wirksam. Topiramat (off Label) wäre bei Therapieversagen eine weitere Alternative.

Bei einer Schilddrüsenüberfunktion oder einem Phäochromozytom (Katecholamin-produzierender Tumor der Nebennieren) kann die hormonelle Überstimulation zu Bluthochdruck, Herz­frequenzsteigerung und Arrhythmien führen. Bis eine ursächliche Therapie die zugrundeliegende Krankheit in den Griff bekommt, gilt es, das Herz-Kreislauf-System vor Überlastung zu schützen. In erster Linie haben sich hier ­Metoprolol (off Label) und Propranolol etabliert. Beim Phäochromozytom muss zusätzlich ein Alphablocker eingesetzt werden, um einen paradoxen Blutdruckanstieg zu vermeiden.

In der Ophthalmologie wird primär ­Timolol topisch in Augentropfen zur Behandlung des Offenwinkelglaukoms eingesetzt. Nahezu alle Betablocker, die hier genutzt werden, wirken unselektiv; Ausnahme ist Betaxolol, das in Deutschland keine Relevanz hat. Am Auge vermindern sie die Kammerwasserproduktion und vermindern damit den Augeninnendruck, allerdings nicht in dem Maß wie die Prostaglandine, zum Beispiel Latanoprost. Betablocker sind jedoch ein häufig genutzter Kombinationspartner.

Alle lokal applizierten Augentropfen können durch den Wirkstoff selbst oder Konservierungsmittel lokale Unverträglichkeit hervorrufen. Die Beta­blocker bergen jedoch ein höheres Ri­siko für systemische Nebenwirkungen als die anderen Wirkstoffklassen. Es ist entscheidend, dass die Patienten ihre Augenarzneimittel korrekt eintropfen, um eine systemische Wirkung, vermittelt über die Resorption an der Nasenschleimhaut, zu verhindern. Im Fall­beispiel: ­Bekäme die Patientin zur Glaukomtherapie ein Timolol-Präparat und tropft es nicht wie empfohlen, bestünde die Gefahr eines kumulativen Effekts mit schwerwiegender Bradykardie und Schwindel.

In der Apotheke ist es unerlässlich, die Patienten im Umgang mit ihrem Betablocker aufzuklären und ihnen Nutzen und Motivation zur Therapietreue zu vermitteln. In welcher Indikation ein Betablocker eingesetzt wird, erschließt sich bei alleiniger Verordnung auf Rezept nicht immer sofort. Anhand der Komedikation kann man jedoch Anhaltspunkte für eine Herzinsuffizienz oder die KHK finden. Bei einer Medikationsanalyse oder der standardisierten Blutdruckmessung kann das Apothekenteam mit dem Patienten Sorgen und Nebenwirkungen besprechen und eine Lösung gemeinsam mit Patient und behandelndem Arzt suchen.