Sichere Arzneimitteltherapie

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Jeder Mensch hat pharmakogenomische Besonderheiten

Forschende um Dr. Andrew Haddad vom Department of Pharmacy and Therapeutics der University of Pittsburgh School of Pharmacy haben Genomdaten von knapp 100.000 Menschen ausgewertet und dabei mehr als 17.000 bislang unbekannte Varianten in pharmakogenetisch relevanten Genen identifiziert. Ihre Ergebnisse publizierten sie im Fachblatt »Science Translational Medicine«.

Die Studie war Teil des amerikanischen Forschungsprogramms »All of Us«, das langfristig genetische und medizinische Informationen von einer Million Menschen unterschiedlicher Herkunft erfassen soll. Für die aktuelle Untersuchung standen vollständige Genomsequenzen und elektronische Patientenakten von 98.590 Personen zur Verfügung. Analysiert wurden 16 pharmakogenetisch relevante Gene beziehungsweise Gencluster, darunter CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A5, DPYD, TPMT, NUDT15, SLCO1B1 und VKORC1. Diese beeinflussen unter anderem den Metabolismus, den Transport oder die Wirkung zahlreicher Arzneistoffe.

Diese Ergebnisse unterstreichen die enorme Verbreitung pharmakogenetischer Besonderheiten. Jeder Studienteilnehmer wies mindestens eine relevante genetische Variante auf, im Median waren es neun. Bei 99,5 Prozent ließ sich mindestens ein genetisch vorhergesagter Phänotyp identifizieren, für den pharmakogenetische Verschreibungsempfehlungen existieren.

Insgesamt hatten 24,4 Prozent der untersuchten Personen bereits ein Arzneimittel erhalten, dessen Anwendung durch eine entsprechende genetische Konstellation beeinflusst werden könnte. Besonders häufig betraf dies Ondansetron, Ibuprofen, Omeprazol, Pantoprazol und Atorvastatin.

Von besonderer wissenschaftlicher Bedeutung ist die Entdeckung von 17.704 bislang nicht beschriebenen Varianten in proteinkodierenden Bereichen der untersuchten Gene. Bioinformatische Analysen deuten darauf hin, dass etwa ein Viertel dieser Varianten funktionelle Auswirkungen haben könnte. Allerdings bedeutet eine solche Vorhersage noch keineswegs, dass für jede dieser Veränderungen bereits klinisch relevante Konsequenzen nachgewiesen sind. Hierfür sind weitere funktionelle Untersuchungen und klinische Validierungen erforderlich.

Ein wesentlicher Fortschritt gegenüber früheren pharmakogenetischen Untersuchungen liegt in der ethnischen und genetischen Vielfalt der Studienpopulation. Während viele etablierte Referenzdaten überwiegend auf Menschen europäischer Abstammung beruhen, umfasste die neue Analyse unter anderem mehr als 23.000 Menschen afrikanischer und über 15.000 Menschen amerikanischer genetischer Abstammung.

Dabei zeigten sich für zahlreiche Varianten deutliche Unterschiede gegenüber bisher publizierten Häufigkeiten. Besonders auffällig waren beispielsweise Abweichungen beim Arzneistofftransporter-Gen SLCO1B1 in Populationen afrikanischer Abstammung. Solche Unterschiede können für die Interpretation genetischer Tests bedeutsam sein und verdeutlichen, weshalb pharmakogenetische Referenzdaten möglichst unterschiedliche Populationen berücksichtigen müssen.

Die klinischen Anwendungsmöglichkeiten sind vielfältig. Varianten von CYP2C19 können beispielsweise die Aktivierung des Thrombozytenaggregationshemmers Clopidogrel beeinträchtigen, während Veränderungen in DPYD das Risiko schwerer toxischer Reaktionen unter Fluoropyrimidin-Chemotherapien erhöhen können.

Auch bei Antidepressiva, Statinen und zahlreichen weiteren Medikamenten liegen bereits pharmakogenetische Dosierungs- oder Therapieempfehlungen vor. Die neue Untersuchung erweitert vor allem die populationsgenetische Datengrundlage für solche Entscheidungen.

Studienleiter Philip Empey sieht darin ein wichtiges Argument für die stärkere Integration pharmakogenetischer Untersuchungen in die Routineversorgung. Denkbar seien genetische Paneltests, deren Ergebnisse dauerhaft in elektronischen Patientenakten hinterlegt werden.

Bei einer späteren Verordnung könnten automatisierte Warnhinweise auf relevante Gen-Arzneimittel-Interaktionen aufmerksam machen und gegebenenfalls eine Dosisanpassung oder die Auswahl eines alternativen Wirkstoffs unterstützen. Auch Apotheken könnten davon profitieren, wenn genetische Befunde bei der Medikationsanalyse und Arzneimittelberatung verfügbar wären.

Allerdings ist eine wichtige Einschränkung zu beachten: Die Untersuchung belegt die außerordentlich hohe Häufigkeit potenziell relevanter genetischer Konstellationen, nicht jedoch, dass eine breite genetische Testung bei sämtlichen Patienten automatisch zu besseren Behandlungsergebnissen führt. Ob eine genetische Variante tatsächlich klinische Konsequenzen hat, hängt vom jeweiligen Arzneistoff, der funktionellen Bedeutung der Veränderung und weiteren Einflussgrößen wie Alter, Organfunktion und Begleitmedikation ab.

Die Untersuchung liefert damit überzeugende Argumente für eine differenziertere, genetisch informierte Arzneimitteltherapie. Sie zeigt zugleich, dass die Pharmakogenetik längst kein Spezialgebiet für wenige außergewöhnliche Patienten mehr ist. Vielmehr besitzt nahezu jeder Mensch genetische Besonderheiten, die bei bestimmten Arzneimitteln therapeutisch relevant werden können.