 |  | Theo Dingermann |
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05.01.2026 10:30 Uhr |
Die neue Studien entwickelt einen konzeptionell neuen Blick auf die Alzheimer-Krankheit als eine prinzipiell reversible Störung der neuronalen Resilienz. Im Zentrum steht die Wiederherstellung der NAD⁺-Homöostase. / © Getty Images/lavio Coelho
In einer Publikation, die kürzlich im Fachjournal »Cell Reports Medicine« erschien, berichten Forschende aus den USA von der pharmakologische Umkehrung einer fortgeschrittenen Alzheimer-Erkrankung in zwei komplementären Mausmodellen, dem Amyloid-getriebenen 5xFAD- und dem τ-getriebenen PS19-Modell. Sie konnten zudem potenzielle therapeutische Anknüpfpunkte im menschlichen Gehirn identifizieren. Mit dieser Forschung rückt der Verlust neuronaler Resilienz in den Mittelpunkt der Pathophysiologie. Das stellt die seit Jahrzehnten vorherrschende Annahme infrage, die Alzheimer-Erkrankung (AD) sei in fortgeschrittenen Stadien irreversibel.
Ausgangspunkt der Arbeit war die Beobachtung, dass klinische Symptome und neuropathologische Veränderungen der Alzheimer-Demenz nicht strikt mit dem Ausmaß des neuronalen Zelltods korrelieren. Insbesondere bei Personen mit hoher Amyloid-Last ohne Demenz (NDAN) deutet vieles auf intrinsische Resilienzmechanismen des Gehirns hin. Die Forschenden führen diese Resilienz auf die Aufrechterhaltung der zellulären NAD⁺-Homöostase zurück, die essenziell für DNA-Reparatur, oxidativen Stressabbau, mitochondriale Funktion, Blut-Hirn-Schranken-Integrität, Neurogenese und synaptische Plastizität ist.
In ihrer Arbeit zeigen die Forschenden um Dr. Kalyani Chaubey vom Department of Psychiatry der Case Western Reserve University in Cleveland jetzt, dass der Schweregrad der Erkrankung tatsächlich eng mit einer progressiven Störung der NAD⁺/NADH-Balance im Gehirn einhergeht. Während präsymptomatische Tiere noch eine weitgehend normale NAD⁺-Homöostase aufweisen, ist diese im fortgeschrittenen Krankheitsstadium deutlich beeinträchtigt.
Bemerkenswert ist, dass durch die Gabe des niedermolekularen Wirkstoff P7C3‑A20 selbst bei bereits ausgeprägter Pathologie eine umfassende funktionelle und molekulare Erholung beobachtet wird. P7C3-A20 ist ein Aktivator der Nicotinamid-Phosphoribosyl-Transferase (NAMPT) – das Enzym, das die Umwandlung von Nicotinamid zu Nicotinamid-Mononukleotid (NMN), einer Vorstufe von NAD+, katalysiert. Dies erhöht den intrazellulären NAD+-Spiegel, ohne dass NAD+ auf supraphysiologische Werte angehoben wird.
Die Forschenden behandelten 5xFAD-Mäuse in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium mit P7C3-A20. Dies führte zu einer vollständigen Wiederherstellung kognitiver Leistungen in mehreren Verhaltensparadigmen, darunter Objekt-Wiedererkennung, räumliches Lernen und motorische Koordination. Parallel dazu normalisierten sich die hippocampale Langzeitpotenzierung und synaptische Funktionen.
Auf neuropathologischer Ebene beobachteten die Forschenden eine Reduktion fibrillärer Amyloidablagerungen ohne Beeinflussung der genetisch determinierten Aβ-Produktion, eine deutliche Abnahme pathologischer τ-Phosphorylierung sowie eine Normalisierung klinisch relevanter Plasma-Biomarker wie p-τ217.
Darüber hinaus wurden Blut-Hirn-Schranken-Defekte repariert, oxidativer und nitrosativer Stress reduziert, DNA-Schäden rückgängig gemacht und neuroinflammatorische Prozesse abgeschwächt. Bemerkenswert ist, dass diese funktionelle Erholung weitgehend vor einer ausgeprägten neuronalen Degeneration einsetzt, was die Autoren zu der Schlussfolgerung führt, dass frühe kognitive Defizite primär durch reversible Funktionsstörungen und nicht durch irreversiblen Zellverlust bedingt sind.
