NAD⁺-Homöostase

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Ist Alzheimer eine reversible Erkrankung?

In einer Publikation, die kürzlich im Fachjournal »Cell Reports Medicine« erschien, berichten Forschende aus den USA von der pharmakologische Umkehrung einer fortgeschrittenen Alzheimer-Erkrankung in zwei komplementären Mausmodellen, dem Amyloid-getriebenen 5xFAD- und dem τ-getriebenen PS19-Modell. Sie konnten zudem  potenzielle therapeutische Anknüpfpunkte im menschlichen Gehirn identifizieren. Mit dieser Forschung rückt der Verlust neuronaler Resilienz in den Mittelpunkt der Pathophysiologie. Das stellt die seit Jahrzehnten vorherrschende Annahme infrage, die Alzheimer-Erkrankung (AD) sei in fortgeschrittenen Stadien irreversibel.

Ausgangspunkt der Arbeit war die Beobachtung, dass klinische Symptome und neuropathologische Veränderungen der Alzheimer-Demenz nicht strikt mit dem Ausmaß des neuronalen Zelltods korrelieren. Insbesondere bei Personen mit hoher Amyloid-Last ohne Demenz (NDAN) deutet vieles auf intrinsische Resilienzmechanismen des Gehirns hin. Die Forschenden führen diese Resilienz auf die Aufrechterhaltung der zellulären NAD⁺-Homöostase zurück, die essenziell für DNA-Reparatur, oxidativen Stressabbau, mitochondriale Funktion, Blut-Hirn-Schranken-Integrität, Neurogenese und synaptische Plastizität ist.

In ihrer Arbeit zeigen die Forschenden um Dr. Kalyani Chaubey von der Case Western Reserve University in Cleveland, dass der Schweregrad der Erkrankung tatsächlich eng mit einer progressiven Störung der NAD⁺/NADH-Balance im Gehirn einhergeht. Während präsymptomatische Tiere noch eine weitgehend normale NAD⁺-Homöostase aufweisen, ist diese im fortgeschrittenen Krankheitsstadium deutlich beeinträchtigt.

Bemerkenswert ist, dass durch die Gabe des niedermolekularen Wirkstoffs P7C3‑A20 selbst bei bereits ausgeprägter Pathologie eine umfassende funktionelle und molekulare Erholung beobachtet wird. P7C3-A20 ist ein Aktivator der Nicotinamid-Phosphoribosyl-Transferase (NAMPT). Dieses Enzym katalysiert die Umwandlung von Nicotinamid zu Nicotinamid-Mononukleotid (NMN), einer Vorstufe von NAD⁺. Durch die Gabe von P7C3-A20 wird der intrazelluläre NAD⁺-Spiegel erhöht, ohne dass NAD⁺ auf supraphysiologische Werte angehoben wird.

Die Forschenden behandelten 5xFAD-Mäuse in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium mit P7C3-A20. Dies führte zu einer vollständigen Wiederherstellung kognitiver Leistungen in mehreren Verhaltensparadigmen, darunter Objekt-Wiedererkennung, räumliches Lernen und motorische Koordination. Parallel dazu normalisierten sich die hippocampale Langzeitpotenzierung und synaptische Funktionen.

Auf neuropathologischer Ebene beobachteten die Forschenden eine Reduktion fibrillärer Amyloid-Ablagerungen ohne Beeinflussung der genetisch determinierten Aβ-Produktion, eine deutliche Abnahme pathologischer τ-Phosphorylierung sowie eine Normalisierung klinisch relevanter Plasma-Biomarker wie p-τ217.

Darüber hinaus wurden Defekte der Blut-Hirn-Schranke repariert, oxidativer und nitrosativer Stress reduziert, DNA-Schäden rückgängig gemacht und neuroinflammatorische Prozesse abgeschwächt. Bemerkenswert ist, dass diese funktionellen Einbußen weitgehend vor einer ausgeprägten neuronalen Degeneration einsetzen, was die Autoren zu der Schlussfolgerung führt, dass frühe kognitive Defizite primär durch reversible Funktionsstörungen und nicht durch irreversiblen Zellverlust bedingt sind.

Die Übertragbarkeit dieses Konzepts wird durch Experimente im PS19-Modell gestützt, das eine aggressive τ-Pathologie entwickelt. Selbst in einem nahezu terminalen Krankheitsstadium führte eine kurzzeitige Behandlung mit P7C3-A20 zu messbaren kognitiven Verbesserungen und zur Normalisierung mehrerer molekularer Marker, ohne die Expression des mutierten τ-Transgens zu verändern.

Zellkultur-Experimente an humanen Gehirn-Mikrogefäßendothelzellen zeigten, dass P7C3-A20 oxidativ induzierte NAD⁺-Dysregulation, mitochondriale Funktionsstörungen und ROS-Bildung verhindert, was die Relevanz des Ansatzes für die Blut-Hirn-Schranke im menschlichen Gehirn unterstreicht.

Besondere Bedeutung kommt der integrativen Multiomics-Analyse zu. Durch den Vergleich von Gehirnproben von Mäusen und Menschen identifizieren die Forschenden 46 Proteine, deren Expression sowohl im fortgeschrittenen 5xFAD-Modell als auch im menschlichen AD-Gehirn dysreguliert ist und die sich durch P7C3-A20 normalisieren lassen. Diese Proteine sind funktionell in zentrale Prozesse wie Proteostase, RNA-Metabolismus, Translation, mitochondriale Biologie, Lipid- und Membranfunktion sowie Immun- und Axon-Leitbahnen-Signalwege eingebunden.

Für 17 dieser Proteine zeigen sich zudem übereinstimmende Veränderungen auf Transkript- und Proteinebene im menschlichen AD-Gehirn, was nahelegen könnte, sie als potenzielle Biomarker oder therapeutische Angriffspunkte in Betracht zu ziehen.

Insgesamt liefert das Autorenteam einen konzeptionell neuen Blick auf die Alzheimer-Krankheit als eine prinzipiell reversible Störung der neuronalen Resilienz. Im Zentrum steht die Wiederherstellung der NAD⁺-Homöostase. Dies ist nicht als ein singulärer Eingriff in eine isolierte Pathologie zu sehen, sondern als ein systemischer Ansatz, der mehrere krankheitsfördernde Prozesse gleichzeitig adressiert.

Diese Erkenntnisse könnten eine rationale Grundlage für neue Therapiestrategien schaffen, die über die bisher dominierenden Amyloid-zentrierten Konzepte hinausgehen und erstmals auch eine funktionelle Erholung im fortgeschrittenen Krankheitsstadium in den Blick nehmen.

In einer Pressemitteilung warnt Seniorautor Professor Dr. Andrew Pieper, die Daten dahingehend zu interpretieren, dass eine Supplementation mit Nahrungsergänzungsmitteln, die NAD⁺ enthalten, gerechtfertigt ist. Derzeit frei verkäufliche NAD⁺-Vorläufer ließen in Tiermodellen nachweislich den zellulären NAD⁺-Spiegel auf gefährlich hohe Werte ansteigen, die Krebs begünstigen, so der Wissenschaftler.

Der Ansatz dieser Studie nutzte einen pharmakologischen Wirkstoff (P7C3-A20), der es den Zellen ermöglicht, ihr richtiges NAD⁺-Gleichgewicht auch unter extremem Stress aufrechtzuerhalten, ohne den NAD⁺-Spiegel auf überphysiologische Werte anzuheben.