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Störungen im Glutathionsystem und klinische Konsequenzen

11.11.1996
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Titel

  Govi-Verlag

Störungen im Glutathionsystem und
klinische Konsequenzen

  Glutathion ist ein bedeutsames natürliches Antioxidans. In den meisten tierischen und pflanzlichen Zellen ist es in hoher Konzentration enthalten (0,5 bis 1 0 mM). Der weitaus größte Teil des intrazellulären Glutathions liegt als reduziertes Glutathion (GSH) vor. Verringerungen des GSH-Gehaltes sind unter anderem an der Pathogenese von Reperfusionsschäden (Myokardinfarkt, apoplektischer Insult et cetera), toxischen und alkoholischen Leberschädigungen und Tumorerkrankungen beteiligt. Dabei bleibt teilweise die Einordnung des GSH-Abfalls in die Kausalkette der pathologischen Veränderungen unklar.

GSH-Abfall kann Konsequenz oxidativer Veränderungen sein, kann diese aber auch bedingen oder zumindest beschleunigen. Wegen ihrer pathogenetischen Relevanz sind Glutathionmangelzustände und andererseits Maßnahmen zur direkten oder indirekten Stabilisierung des Glutathionsystems klinisch interessant. Patienten mit angeborenem Mangel der Glutathionreduktase (GR) zeigen Symptome einer verstärkten Hämolyse und einer Kataraktentwicklung. Patienten mit erythrozytärem Glutathionperoxidase (GPx)-Mangel und mit verminderter Aktivität der Enzyme der Glutathionsynthese haben ebenfalls erhöhte Hämolyseraten. Schwere Defekte dieser Enzyme betreffen auch das zentrale Nervensystem. Die Befunde über die Kataraktentwicklung bei GR-Mangel unterstreichen die Rolle des Glutathions für die Funktionserhaltung der Augenlinse.
Bei Glutathionmangel kommt es zu erhöhter Sensitivität gegenüber ionisierenden Strahlen und radikalbildenden chemischen Noxen. Andererseits weisen Zellen mit erhöhten Aktivitäten der GSH-synthetisierenden Enzyme eine hohe Resistenz gegenüber ionisierender Strahlung auf.

Experimentell kann die Glutathionsynthese durch Buthioninsulfoximin (BSO) gehemmt werden. Eine Depletion zellulärer Thiole wird auch durch SH-reaktive Agentien wie Diamid, N-Ethylmaleimid (NEM) und Diethylmaleat erzielt. Es wurden die Veränderungen des Glutathionstatus durch die hepatotoxischen Substanzen Brombenzen und Acetaminophen untersucht. Hohe zelluläre GSH-Spiegel schützen vor oxidativem Streß. Daher wurde nach geeigneten Wegen zur Verbesserung des GSH-Status gesucht. Die Erhöhung des Angebotes an GSH selbst scheint für dieses Vorhaben nur bedingt geeignet, vor allem weil extrazelluläres GSH nicht direkt in die Zellen permeieren kann. Die GSH-Gabe führte in der Tat lediglich zu geringfügigen GSH-Konzentrationserhöhungen in den Geweben von Versuchstieren.

Es ist unklar, ob intaktes GSH beim Menschen absorbiert wird. In einigen Studien wurden günstige Effekte eines GSH-Zusatzes gefunden. Ein Beispiel ist die Anwendung bei der Konservierung von Organen für die Transplantation. So wurde GSH (oder GSSG) mehreren Konservierungslösungen zugesetzt, unter anderem für die Nierenkonservierung und der Wisconsin-Lösung für die Leberkonservierung. Hier spielen möglicherweise auch extrazelluläre Effekte des GSH eine Rolle. Alkohlbedingte Veränderungen der Leber wie die Leberzellverfettung (Fettleber) und die Hypertriglyceridämie können durch orale Zufuhr von GSH abgeschwächt werden. Insgesamt scheint der Zusatz von GSH aber zelluläre GSH-Spiegel nicht oder nur wenig zu erhöhen. Aufgrund der geringen Effizienz wurde nach anderen therapeutisch sinnvollen Substanzen gesucht. Glutathionester (Ethyl, Methyl, Isopropyl) sind durch Veresterung der Carboxylgruppe des Glycylrestes lipophiler als Glutathion und können daher Membranen besser permeieren. Studien an Zellkulturen zeigen, daß der Ethylester relativ leicht von der Zelle aufgenommen und hydrolysiert wird, wodurch der zelluläre GSH-Spiegel auf supranormale Werte ansteigen kann. Cystein kann zu einer GSH-Zunahme beitragen, wenn ein Mangel an dieser Aminosäure besteht. Unter physiologischen Bedingungen bewirkt die Cysteingabe aber keine GSH-Erhöhung.

Mit L-2-Oxothiazolidin-4-carboxylat (OTC), einem Substrat der 5-Oxoprolinase, konnte ein Anstieg der Cystein- und der GSH-Konzentration in verschiedenen Zelltypen erreicht werden. Vorläufige Untersuchungen mit OTC am Menschen zeigen bei 0,15 mmol/kg einen signifikanten Anstieg von Cystein und GSH in Lymphozyten. Intravenöse Zufuhr von N-Acetylcystein (NAC) und Methionin führte zu einem normalen Leber-GSH-Gehalt bei Ratten mit GSH-Defizit. Parenterales NAC wird seit Jahren mit Erfolg zur Senkung der Hepatotoxizität bei Überdosierung von Paracetamol eingesetzt.

S-Adenosyl-L-methionin (SAME) erhöhtng ebenfallse den zellulären GSH-Spiegel. Einen sparenden Effekt von GSH hat auch Ascorbinsäure. Änderungen des Glutathionstatus sind an Adaptationsprozessen gegenüber oxidativem Streß beteiligt. Schon seit längerem ist bekannt, daß die bei übermäßiger körperlicher Belastung auftretenden Muskelschäden mit einer verstärkten Lipidperoxidation einhergehen. Hohe Ausdauerleistungen können auch beim Menschen zu Muskelschädigungen führen. Wiederholte dosierte physische Trainingsbelastungen führen zu verringerter Lipidperoxidation bei akuten Belastungen sowie zu Veränderungen der Aktivitäten antioxidativer Enzyme in der Muskulatur und anderen Organen.

Glutathion ist in entscheidendem Maße am Metabolismus und der Entgiftung aldehydischer Lipidperoxidationsprodukte beteiligt. Die 4-Hydroxyalkenale, deren bedeutendster Vertreter das 4-Hydroxynonenal (HNE) ist, sind bereits in niedrigen Konzentrationen zytotoxisch, genotoxisch und mutagen. In allen Zelltypen, die die Autoren hinsichtlich des Metabolismus von HNE untersucht haben, wurde ein beträchtlicher Teil dieser Verbindung über die Bildung des HNE-Glutathion-Konjugates verstoffwechselt..

PZ-Titelbeitrag von Werner G. Siems, Bad Harzburg, Klaus Krämer, Offenbach, Tilman Grune, Berlin        

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