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Alitretinoin und Argatroban

29.08.2005
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Neu auf dem Markt

Alitretinoin und Argatroban

von Kerstin A. Gräfe, Eschborn, und Brigitte M. Gensthaler, München

Mit dem Alitretinoin-Gel Panretin® ist eine topische Therapieoption zur Behandlung des Aids-assoziierten Kaposi-Sarkoms auf den Markt gekommen. Der direkte Thrombininhibitor Argatroban (Agatra®) hat die Zulassung zur Antikoagulation bei Erwachsenen mit heparinduzierter Thrombozytopenie erhalten.

Alitretinoin

Seit April 2005 ist ein Alitretinoin-Gel zur Lokaltherapie für Patienten mit Aids-bedingtem Kaposi-Sarkom in Deutschland verfügbar; Mitte August wurde es offiziell mit Pharmazentralnummer in den Artikelstamm aufgenommen (Panretin® Gel 0,1 Prozent, 60 g Tube, Zeneus Pharma). Das bereits 2000 von der EMEA zugelassene Präparat ist angezeigt zur topischen Behandlung von Hautläsionen, wenn eine Radio- oder Chemotherapie nicht angezeigt ist und die Knoten frei von Ulcera und Lymphödem sind und nicht auf eine systemische antiretrovirale Therapie ansprechen.

Alitretinoin (9-cis-Retinsäure) ist ein Vertreter der Retinoide, die in vivo als Vitamin und als Hormon agieren. Vermutlich beruht die Wirkung des natürlich vorkommenden endogenen Hormons auf einer Wechselwirkung mit intrazellulären Retinoid-Rezeptoren (allen RAR- und RXR-Subtypen). Die aktivierten Rezeptoren agieren als Transkriptionsfaktoren, die die Expression von Genen regulieren, was wiederum Zelldifferenzierung und -proliferation bei gesunden und neoplastischen Zellen steuert. In vitro kann Alitretinoin das Wachstum von Kaposi-Sarkomzellen hemmen. Der genaue Wirkmechanismus in vivo ist nicht bekannt.

 

Kaposi-Sarkom Das Kaposi-Sarkom, benannt nach dem Wiener Dermatologen Moritz Kaposi (1837 bis 1902), ist eine der häufigsten malignen Erkrankungen bei HIV-infizierten Menschen. Zu Beginn der Aids-Epidemie war das ansonsten seltene Sarkom die Aids-definierende Erkrankung bei 20 bis

30 Prozent der Patienten; heute sind deutlich weniger Männer betroffen. Bei Frauen tritt es selten auf.

Der maligne Tumor manifestiert sich an der Haut, oft an Händen und Füßen, bei Aids-Patienten auch am gesamten Körper, in der Mundhöhle und im Gastrointestinaltrakt. Es entstehen schmerzhafte rot-violette, derb-elastische Flecken und Knoten (Granulome mit reichlicher Gefäßneubildung), die viele Patienten als stigmatisierend empfinden. Die Erkrankung kann über Monate bis Jahre persistieren, aber auch rasch fortschreiten, neue Knoten und Geschwüre bilden und zum Tod des Patienten führen. Kleine Flecken kann man lokal mit flüssigem Stickstoff vereisen. Ansonsten stehen bislang nur invasive Methoden wie Bestrahlung (Röntgen oder Laser), Gabe von Interferonen oder Zytostatika wie Doxorubicin zur Verfügung. Unter einer effektiven antiretroviralen Therapie geht das Kaposi-Sarkom meist zurück.

 

Die Patienten tragen das Gel zwei- bis maximal viermal pro Tag dick auf jede Läsion auf und lassen es antrocknen. Gesunde Haut soll nicht bedeckt werden. Es genügt, wenn die Patienten vor und nach der Anwendung die Hände waschen; Handschuhe sind nicht notwendig. Wichtig ist, dass das Gel weder in die Augen noch in die Augennähe kommt oder auf Schleimhäuten aufgetragen wird. Das Topikum wird zunächst zwölf Wochen lang aufgebracht. Wenn die Läsion in dieser Zeit kleiner oder flacher wird, kann die Therapie fortgesetzt werden. Spricht die Behandlung nicht an oder ist die Läsion vollständig zurückgegangen, wird das Gel abgesetzt. Häufigste Nebenwirkungen sind Hautreizungen mit Erythem, Rötung, Reizung, Juckreiz, Schorf- und Krustenbildung sowie bei fortgesetzter Behandlung auch Ödem- und Blasenbildung.

Auch wenn Alitretinoin kaum durch die Haut resorbiert wird, ist die Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Frauen müssen während einer Therapie sicher verhüten. Ohnehin liegen nur spärliche klinische Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Frauen vor.

In zwei placebokontrollierten Studien mit rund 400 Patienten sprachen 35 bis 37 Prozent von ihnen auf das Verum und 7 bis 18 Prozent auf Placebo (Gelgrundlage) an. Nach der zwölfwöchigen Studienphase konnten die Teilnehmer das Verum in einer offenen Verlängerung weiter anwenden. Jetzt sprach rund die Hälfte der Patienten auf die Therapie an. Das arzneistoffhaltige Gel war unabhängig von antiretroviralen Begleittherapien wirksamer als die reine Grundlage.

Alitretinoin wird off-label auch bei anderen Hauterkrankungen wie mediterranem Kaposi-Sarkom, kutanen T-Zell-Lymphomen, Psoriasis und starker Akne eingesetzt. Die perorale Gabe bei epithelialen Tumoren wird in Studien geprüft.

Argatroban

Der direkte Thrombininhibitor Argatroban ist seit Mitte August auf dem deutschen Markt und wird nur an Krankenhaus- und krankenhausversorgende Apotheken ausgeliefert. Er ist zugelassen zur Antikoagulation bei erwachsenen Patienten mit heparininduzierter Thrombozytopenie vom Typ II (HIT II), die einer parenteralen antithrombotischen Therapie bedürfen (Argatra®, Mitsubishi Pharma). Die HIT ist eine Nebenwirkung, die bei der stationären Behandlung mit Heparin auftritt. Paradoxerweise ruft das gerinnungshemmende Heparin lebensbedrohliche Gefäßverschlüsse hervor.

Das Präparat steht als Konzentrat zur Verfügung und ist vor der Applikation in 250 ml Infusionslösung (zum Beispiel NaCl, Glucose 5 Prozent oder Ringerlactat-Lösung) aufzulösen. Die empfohlene Initialdosierung beträgt 2 µg/kg/min. Bei Patienten mit mäßiger Leberfunktionsstörung beginnt die Therapie mit 0,5 µg/kg/min, bei schwerer Leberfunktionsstörung ist Argatroban kontraindiziert.

Argatroban ist ein direkter niedermolekularer synthetischer Thrombininhibitor, der reversibel an die katalytische Seite von Thrombin bindet und sowohl frei zirkulierendes als auch an Fibrin gebundenes Thrombin hemmt. Seine Wirkung tritt schnell ein. Bereits nach einer bis drei Stunden ist der Steady state erreicht, sodass eine initiale Bolusgabe nicht erforderlich ist. Der Wirkstoff hat eine Halbwertszeit von etwa 52 Minuten und wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert, wobei der genaue Mechanismus nicht geklärt ist. Die Elimination erfolgt primär über die Fäzes, vermutlich über biliäre Sekretion.

Argatroban zeigt keine Kreuzreaktivität mit HIT-II-Antikörpern. Antikörper, welche die Koagulation beeinflussen, konnten nicht beobachtet werden. Patienten, die in klinischen Studien den Wirkstoff wiederholt erhielten, zeigten weder allergische Reaktionen noch unterschieden sie sich hinsichtlich der Nebenwirkungen von der Erstbehandlungsgruppe.

Wirksamkeit und Verträglichkeit wurden in drei klinischen Studien mit insgesamt 722 HIT-II-Patienten untersucht (ARG 911, ARG 915 und ARG 915X). Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug sechs bis maximal 14 Tage. Der Wirkstoff reduzierte im Vergleich zur historischen Kontrollgruppe signifikant die Häufigkeit des kombinierten Endpunkts aus Mortalität, Amputation und erneuter Thrombose. So wurde die Häufigkeit neuer Thrombosen bei Patienten mit isolierter HIT II von 22,1 auf 8,4 Prozent und bei HIT-II-Patienten mit thromboembolischen Komplikationen (HITTS) von 34,8 auf 19,4 Prozent gesenkt. Die Mortalität infolge von Thrombosen reduzierte sich von 4,8 auf 0 Prozent (HIT II) und von 15,2 auf 0 Prozent (HITTS) hoch signifikant. Blutungen und schwere Blutungen traten unter Argatroban im Vergleich zur historischen Kontrollgruppe nicht vermehrt auf. Top

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