Grapefruit und Arzneimittel |
 | 01.08.2005 00:00 Uhr |
Immer wieder wird in Publikumsmedien über die Wechselwirkungen von Grapefruitsaft und Arzneimitteln berichtet – bedauerlicherweise oft ungenau. Der Beitrag stellt die Fakten zum Mechanismus der Grapefruit-Interaktionen dar und leitet daraus konkrete Empfehlungen für die Praxis ab.
Die Grapefruit, Citrus paradisi L., beeinflusst die Pharmakokinetik zahlreicher Arzneistoffe. Der wichtigste Mechanismus ist die irreversible Hemmung des Cytochrom-P450-Isoenzyms CYP3A4 in der Darmwand. Dieses Enzym katalysiert den oxidativen Metabolismus vieler Arzneistoffe bei der Absorption über die Darmschleimhaut und ist somit für den intestinalen oder präsystemischen First-Pass-Effekt verantwortlich. Wird das Enzym durch Grapefruitsaft inaktiviert, verringert dies den intestinalen First-Pass-Effekt und die Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs nimmt zu.
Selbstmord-Inhibition
In einer Studie mit gesunden Probanden wurde nach Einnahme von täglich 300 ml Grapefruitsaft über einen Zeitraum von sieben Tagen ein etwa um die Hälfte verminderter Gehalt an CYP3A4-Protein in der Dünndarmschleimhaut gemessen. Da jedoch kein verringerter Gehalt an CYP3A4-mRNA gefunden wurde, scheint Grapefruit die Proteolyse von CYP3A4 zu beschleunigen. Vermutlich binden Grapefruit-Inhaltsstoffe beziehungsweise deren Metabolite kovalent und irreversibel an CYP3A4 und das so inaktivierte Isoenzym wird schneller abgebaut. Dieser Vorgang, der als Selbstmord-Inhibition bezeichnet wird, ist bereits vier Stunden nach Einnahme von Grapefruit voll aktiv und hält länger als 24 Stunden an.
Praxistipps für den Umgang mit Grapefruit-Interaktionen
Die Expression von CYP3A4 unterliegt in der Bevölkerung einer großen Bandbreite. Die Aktivität kann interindividuell um den Faktor 8 variieren. Je größer die Aktivität von CYP3A4 bei einem Patienten ist, desto stärker macht sich der Effekt von CYP3A4-Inhibitoren bemerkbar. Dies spiegelt sich in großen interindividuellen Unterschieden bei den Grapefruit-Interaktionen wider. Einige Untersuchungen deuten darauf hin, dass Grapefruit auch die Aktivität von Transportproteinen wie P-Glykoprotein und organischen Anion-Transportpolpypeptiden (OATP) beeinflusst.
Inhaltsstoffe und Mengen
Interaktionen wurden mit Grapefruitsaft und frischen Früchten gleichermaßen gefunden. Welche Inhaltsstoffe der Grapefruit für die Wechselwirkungen verantwortlich sind, ist noch ungeklärt. Flavonoide wie das vor allem in der Grapefruit vorkommende Naringenin/ Naringin und das Furocumarin 6‘,7‘-Dihydroxybergamottin werden »verdächtigt«. In Orangensaft, mit dem keine Interaktionen gefunden wurden, sind diese Verbindungen nicht enthalten. Allerdings wurden in wenigen Fällen mit Pomeranzen, auch Bitter- oder Sevilla-Orangen (Citrus aurantium), und Pomelo (Citrus maxima) Interaktionen berichtet.
Bereits ein Glas Grapefruitsaft (200 ml) kann eine klinisch relevante Interaktion hervorrufen. Handelsübliche doppeltkonzentrierte Grapefruitsäfte aus den USA haben keinen stärkeren Effekt hervorgerufen. Da nicht sicher ist, welche Inhaltsstoffe die Interaktion auslösen und wie stark deren Gehalt in frischen Früchten sowie in handelsüblichen Säften variiert, kann derzeit keine Verzehrmenge genannt werden, bei der nicht mit einer Wechselwirkung gerechnet werden muss.
Welche sind klinisch relevant
Der Verzehr von Grapefruits oder Grapefruitsaft während einer Therapie mit bestimmten Arzneistoffen (Tabelle) kann deren Plasmakonzentration in sehr unterschiedlichem Ausmaß erhöhen. Wegen der großen interindividuellen Unterschiede bei diesen Interaktionen ist nur schwer vorhersehbar, welche Patienten von einer klinisch relevanten Interaktion betroffen sein werden. Wie stark sich die Wechselwirkung für den Patienten auswirkt, hängt nicht nur von dem Ausmaß ab, in dem die Bioverfügbarkeit des Arzneistoffs zunimmt, sondern auch von seiner therapeutischen Breite und Toxizität. So ist bei dem Immunsuppressivum Ciclosporin die therapeutische Breite gering und eine relativ kleine Erhöhung der Bioverfügbarkeit kann bereits unerwünschte Wirkungen an Nieren, Leber und Nerven hervorrufen. Dagegen ist die therapeutische Breite des Tranquilizers Buspiron oder der Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ größer und die Auswirkungen einer erhöhten Bioverfügbarkeit sind nicht so gravierend.
Tabelle: Wechselwirkungen mit Grapefruit in der ABDA-Datenbank (Stand Juni 2005)
Betroffene StoffeFertigarzneimittel (Beispiele ®)Mögliche Auswirkungen verstärkte Wirkung Bexaroten Targretin konzentrationsabhängige Wirkungen verstärkt Buspiron Bespar konzentrationsabhängige Wirkungen verstärkt (Schwindel, Müdigkeit) Cholesterol-Synthese-Hemmer
In der Literatur sind etliche weitere statistisch signifikante Interaktionen mit Grapefruitsaft beschrieben, die aber auf Grund des geringen Ausmaßes sowie der großen therapeutischen Breite der Arzneistoffe und ihrer geringen Toxizität als klinisch nicht relevant angesehen werden. Einige HIV-Protease-Hemmer, Estrogene und Benzodiazepine zählen zu dieser Klasse.
Zu beachten ist die Wechselwirkung von Grapefruit mit den Stickstoff-Lost-Derivaten Cyclophosphamid und Ifosfamid. Die beiden Wirkstoffe sind Prodrugs, die durch CYP3A4 hydroxyliert und damit bioaktiviert werden. Durch Grapefruit kann ihre Bioaktivierung eingeschränkt werden, so dass im Gegensatz zu den übrigen Interaktionen in diesem Fall mit einer verminderten Wirksamkeit gerechnet werden muss.
Interaktion therapeutisch nicht nutzen
Mit der Gabe von Grapefruitsaft wurde versucht, die Bioverfügbarkeit des Immunsuppressivums Ciclosporin zu erhöhen und so Arzneistoff einzusparen. In Anbetracht der großen Unterschiede der CYP3A4-Aktivität in der Bevölkerung und der Unkenntnis über die verantwortlichen Inhaltsstoffe kann ein derartiges Vorgehen aber nicht empfohlen werden, da das Ausmaß der Erhöhungen der Bioverfügbarkeit nicht kalkulierbar ist.
Literatur
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