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Diabetes-Medikamente: Große Auswahl an Wirkstoffen

PHARMAZIE

 
Diabetes-Medikamente

Große Auswahl an Wirkstoffen


Von Sven Siebenand / Diabetes ist nicht gleich Diabetes. Je nach Typ und Schweregrad kommen verschiedene Wirkstoffklassen ­einzeln oder in Kombination zum Einsatz. Typ-1-Diabetiker sind dabei stets auf Insulin angewiesen, Typ-2-Diabetikern stehen ­verschiedene Therapiekonzepte zur Verfügung.

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Führen lebensstilmodifizierende, nicht medikamentöse Maßnahmen nicht zum Erfolg, initiieren Ärzte bei Typ-2-Diabetikern mit erhöhten Blutzuckerwerten eine Pharmakotherapie in der Regel mit dem Biguanid Metformin (Glucophage® und Generika). 




Diabetiker müssen regelmäßig ihren Blutzucker kontrollieren. Kinder erkranken vorwiegend an Typ-1-Diabetes, einer Autoimmunerkrankung, bei der die Insulin- produzierenden Betazellen des Pankreas zerstört werden.

Foto: iStock/robertprzybysz


Der Wirkstoff senkt den Blutzuckerspiegel hauptsächlich über eine Hemmung der Gluconeogenese und Glykogenolyse in der Leber. Auch ­erhöht Metformin die Insulinempfindlichkeit in der Muskulatur, verbessert damit die periphere Glucoseaufnahme und -verwertung und hemmt die intestinale Glucoseresorption.

 

Metformin beeinflusst nicht die Insulin­freisetzung aus Betazellen. Eine Monotherapie mit dem Wirkstoff führt deshalb nicht zur Unterzuckerung. Von Vorteil ist zudem, dass Metformin keine Gewichtszunahme bewirkt.

 

Die maximale Tagesdosis beträgt 3 g Metforminhydrochlorid, verteilt auf zwei oder drei Einnahmen pro Tag, die jeweils zum oder nach dem Essen erfolgen sollten. Für Patienten mit Schluckbeschwerden gibt es auch eine Metformin-haltige Lösung zum Einnehmen (Metfo Liquid GeriaSan®).

 

Nichts für schwache Nieren




Die Einstichstelle für die Insulininjektion muss regelmäßig gewechselt werden.

Foto: Fotolia/Monkey Business


Bei einer sehr schlechten Nierenfunk­tion (glomeruläre Filtrationsrate unter 30 ml/min) ist das Biguanid kontraindiziert, bei einer glomerulären Filtra­tionsrate von 45 bis 59 beziehungsweise 30 bis 44 ml/min liegt die maximale Tagesdosis bei 2 beziehungsweise 1 g. Bei einer verschlechterten Nierenfunktion kumuliert Metformin und erhöht so das Risiko einer Laktatazidose.

 

Magen-Darm-Probleme wie Übelkeit, Blähungen und Durchfall treten vor ­allem zu Therapiebeginn sehr häufig auf. Eine allmähliche Erhöhung der Dosis kann helfen, die gastrointestinale Verträglichkeit des Wirkstoffs zu verbessern. Berichten Patienten in der Apotheke über eine metallische ­Geschmackswahrnehmung im Mund, kann es sich dabei auch um eine Nebenwirkung von Metformin handeln.

 

Bei Metformin-Unverträglichkeit oder -Kontraindikationen empfehlen die Deutsche Diabetes Gesellschaft (DDG) und die Deutsche Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) eine Monotherapie mit einem alternativen Medikament. Neben einem Insulin kommen hier Wirkstoffe aus unterschiedlichen Klassen infrage: Sulfonylharnstoffe, Glinide, Glucosidase-Hemmer, Dipeptidyl-Peptidase (DPP)-4-Inhibitoren, SGLT-2-Inhibitoren oder das Glitazon Pioglitazon (Actos®).

 

Sulfonylharnstoffe (zum Beispiel Glibenclamid, Gliquidon, Glimepirid) und die Glinide Repaglinid (NovoNorm®, Enyglid®) sowie Nateglinid (Starlix®) wirken insulinotrop. Sie verbessern das Ansprechen der Betazellen auf den physiologischen Glucose-­Stimulus und steigern dadurch die ­Insulinsekretion. Die Wirkung ist an eine Restfunktion der Betazellen ­gebunden. Die Wirkstoffe bergen aufgrund dieses Wirkmechanismus ein substanzeigenes Hypoglykämie-Risiko. Lang wirkende Substanzen wie Glibenclamid und Glimepirid können dabei zu sehr lang anhaltenden rezidivierenden Unterzuckerungen führen. Sulfonylharnstoff-induzierte Hypo­glykämien dürfen nicht mit Glucagon (Glucagen HypoKit®) therapiert werden, denn dieses führt bei noch funk­tionierenden Betazellen zur Freisetzung von Insulin mit der Gefahr der Verstärkung der Unterzuckerung. Dieser Hinweis in der aktuell gültigen Versorgungsleitlinie wird in der überarbeiteten Version aber möglicherweise weicher formuliert werden. Dies ist zumindest die Einschätzung von Professor Dr. Monika Kellerer, Vizepräsidentin der Deutschen Diabetes Gesellschaft. Im Gespräch mit der PZ informiert die Ärztliche Direktorin des Marienhospitals Stuttgart, dass dieser Satz wahrscheinlich aus sehr großer Vorsicht so in die Leitlinie geraten ist. Hintergrund ist: Bekommt ein mit Sulfonylharnstoffen-behandelter Patient im Fall einer Unterzuckerung Glucagon gespritzt, steigt sein Zuckerspiegel – erstmal. Kellerer gibt aber zu bedenken, dass Sulfonylharnstoffe – anders als schnell wirksame moderne Insuline - teilweise eine sehr lange Halbwertszeit haben. Das heißt, der erhöhte Zuckerspiegel kann dann wieder zur Insulinsekretion aus der Betazelle führen, sodass die Patienten erneut in eine Hypoglykämie rutschen. Die Expertin ist der Meinung, dass im Notfall Glucagon gespritzt werden kann, betont aber, dass diese Typ-2-Diabetiker dann unbedingt klinisch überwacht werden müssen, damit sie nicht wieder unterzuckern. Grundsätzlich – wenn man sich die Fachinformation von Glucagen Hypokit anschaut – wäre es aber wohl ein Off-Label-Use. Denn das zugelassene Anwendungsgebiet ist die Behandlung hypoglykämischer Reaktionen bei einer Insulintherapie.

 

Sowohl Glinide als auch Sulfonylharnstoffe können zur Gewichtszunahme führen. Während Glinide nur noch in Einzelfällen von den Krankenkassen bezahlt und dementsprechend selten verordnet werden, sind Sulfonylharnstoffe noch immer durchaus gängig. Da die Wirksamkeit der Sulfonylharnstoffe aber in der Regel im Behandlungsverlauf nachlässt, sind sie als Langzeitmonotherapie bei Typ-2-Diabetes nur bedingt geeignet.

 

Verschiedene Risikoprofile




Angriffspunkte und Wirkmechanismen einiger Antidiabetika

PZ-Grafik


Die Nationale Versorgungsleitlinie »Therapie des Typ-2-Diabetes« informiert, dass die Wirksamkeit hinsichtlich der Reduktion des mikrovaskulären Risikos nur für bestimmte Sulfonylharnstoffe, etwa Glibenclamid und Gliclazid, nachgewiesen ist. DDG und DGIM äußern sich in der Leitlinie wie folgt: Viele retrospektive Analysen zu Sulfonylharnstoffen mit und ohne Metformin zeigen signifikante Steigerungen kardiovaskulärer Komplikationen und der Mortalität. ­Zusätzlich weisen Sulfonylharnstoffe ein Nebenwirkungsprofil auf, das für viele Typ-2-Diabetiker inakzeptabel ist. Wenngleich bei den Alternativen oraler Antidiabetika zu Sulfonylharnstoffen – bis auf Metformin – derzeit keine Daten bezüglich klinischer Endpunkte vorliegen, zeigen diese jedoch Risikoprofile, die deutlich geringer sind als die von Sulfonylharnstoffen.

 

Das trifft zum Beispiel auf die Glucosidase-Hemmer Acarbose (Glucobay® und Generika) und Miglitol (Diastabol®) zu. Sie haben eine relativ schwache zucker­senkende Wirkung, ein intrinsisches Unterzuckerungs-Risiko bergen sie dafür nicht. Die Wirkstoffe hemmen die Spaltung von Oligo- und Disaccha­riden durch die Glucosidase, verzögern so die Resorption von Kohlenhydraten und verhindern damit postprandiale Blutzuckerspitzen. Der maximale Effekt wird erreicht, wenn die Tabletten unzerkaut mit etwas Flüssigkeit unmittelbar vor beziehungsweise mit dem ersten Bissen der Mahlzeit eingenommen werden.

 

Aufgrund des Wirkmechanismus kann es nach der Einnahme eines Gluco­sidase-Hemmers zum vermehrten Abbau unverdauter Kohlenhydrate im Dickdarm kommen, was die Gasbildung im Darm verstärkt. Deshalb sind gastrointestinale Beschwerden wie Völlegefühl, Flatulenz und Bauchkrämpfe typische Nebenwirkungen. Die Symptome sind ernährungs- und dosisabhängig und können im Verlauf der Behandlung nachlassen. Wird die übermäßige Aufnahme von zucker­haltigen Nahrungsmitteln vermieden, fallen diese Beschwerden geringer aus.

 

Glucosidase-Hemmer spielen heutzutage in den Verordnungszahlen nur noch eine geringe Rolle. Ins Abseits ­geraten ist auch das Glitazon Pioglitazon, welches nur noch in begründeten Ausnahmefällen zulasten der GKV ­verordnet werden kann. Der Wirkstoff ist ein Agonist am Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptor-γ (PPAR-γ). Dieser intrazelluläre Rezeptor wird vor allem im Fettgewebe exprimiert, steuert dort die Differenzierung von Fettzellen und trägt zur Aufrechterhaltung der Glucose- und Lipidhomöostase bei. Durch den Agonismus verringert sich die Insulinresistenz und der Blutzuckerspiegel sinkt. Kontraindikationen bestehen bei Herzinsuffizienz, eingeschränkter Leberfunktion und Blasenkrebs (auch in der medizinischen Vorgeschichte).

 

Gewichtsneutrale Wirkstoffe

 

Im Vergleich zu den bisher genannten Wirkstoffklassen sind die DPP-4- und die SGLT-2-Inhibitoren noch relativ neu. DPP-4-Hemmer sorgen dafür, dass das körpereigene Darmhormon GLP-1 nicht so schnell abgebaut wird. Dieses regt die Insulinfreisetzung aus der Bauchspeicheldrüse an, verlangsamt die Magen­entleerung und sorgt für ein Sättigungsgefühl. Auch die Glucose­produktion in der Leber wird gebremst. DPP-4-Hemmer haben kein intrinsisches Hypoglykämie-Risiko und sind gewichtsneutral – zwei wichtige Vorteile. Verfügbare Vertreter dieser Arzneistoffklasse sind Saxagliptin (Onglyza®, Kombination mit Metformin: Komboglyze®) und Sitagliptin (Januvia®, Kombinationen mit Metformin: Janumet® und Velmetia®). Vildagliptin und Lina­gliptin sind in Deutschland nicht im Handel. Gastrointestinale Nebenwirkungen kommen bei DPP-4-Hemmern häufig, eine gesteigerte Infektanfälligkeit laut DDG und DGIM gelegentlich vor.

 

Nicht mehr verfügbar

 

Ähnlich wie bei den DPP-4-­Hemmern sind auch bei den SGLT-2-­Inhibitoren bereits Präparate aus wirtschaftlichen Gründen vom Markt verschwunden, da sie bei der Nutzenbewertung durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) nicht das erhoffte Ziel erreichen konnten. Noch im Handel sind Dapa­gliflozin (Forxiga®, in Kombination mit Metformin: Xigduo®) und Empagliflozin (Jardiance®). Cana­gliflozin-haltige Präparate sind nicht mehr auf dem deutschen Markt verfügbar, ebensowenig die Fixkombina­tion aus Metformin und Empagliflozin (Synjardy®).




Mit Bewegung und gesunder Ernährung können Diabetiker ihre Erkrankung beeinflussen.

Foto: Shutterstock/gajdamak


Wie wirken Gliflozine? Normalerweise wird Glucose in der Niere glomerulär filtriert und im proximalen Tubulus aktiv resorbiert. Haupttransporter dafür ist das Protein SGLT-2 (Sodium dependant Glucose Transporter 2). Gliflozine hemmen diesen Transporter, wodurch Glucose mit dem Urin ausgeschieden wird. Der Blutzucker sinkt, Gewicht und Blutdruck ebenso. Hierbei handelt es sich – im Gegensatz zu ­anderen Antidiabetika-Klassen – um ein Insulin-unabhängiges Wirkprinzip, was die Gliflozine auch als Kombina­tionspartner mit anderen Wirkstoffen interessant macht. Zu beachten ist, dass ein Test auf Glucose im Harn bei Patienten, die einen SGLT-2-Hemmer einnehmen, aufgrund des Wirkmechanismus positiv ausfällt.

 

Der G-BA hat den SGLT-2-Hemmern in vielen Fällen keinen Zusatznutzen ­zuerkannt. 2016 bescheinigte er mit Empagliflozin erstmals einem Vertreter dieser Klasse einen Zusatznutzen. Grundlage ist die kardiovaskuläre Outcome-Studie EMPA-REG mit mehr als 7000 Typ-2-Diabetikern mit hohem ­Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse. Darin erwies sich Empagliflozin gegenüber Placebo bei der Reduktion des primären kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulärem Tod, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall überlegen. Mittlerweile hat die Europäische Kommission eine Neufassung der bestehenden Zulassung des Präparats Jardiance genehmigt. Demnach kann Empagliflozin bei Typ-2-Diabetikern nicht nur zur Blut­zuckerkontrolle, sondern auch zur ­Senkung des kardiovaskulären Risikos eingesetzt werden.

 

Die Wirksamkeit von SGLT-2-Hemmern ist von der Nierenfunktion abhängig. Bei Patienten mit Nierenfunk­tionsstörung wirken sie schlechter oder gar nicht. Wird der Zucker über den Urin ausgeschieden, kann das zu Neben­wirkungen wie Genital- und Harnwegsinfektionen führen.

 

Neben den bisher genannten oral verfügbaren Wirkstoffen gibt es abgesehen vom Insulin noch eine weitere Klasse, deren Wirkstoffe injiziert werden: die GLP-1-Rezeptor-Agonisten. Sie ahmen die Wirkungen des natürlich vorkommenden Inkretin-Hormons GLP-1 nach. Insbesondere zu Beginn der Therapie mit einem GLP-1-Rezeptor-Agonisten kann Übelkeit auftreten. Beobachtet wurde, dass Vertreter dieser Klasse positive Auswirkungen auf das Körpergewicht haben, ebenso auf Blutdruck und -fette. Auf dem deutschen Markt verfügbar sind unter anderem zwei Exenatid-haltige Präparate: Byetta® und Bydureon®. Letzteres muss nur einmal wöchentlich gespritzt werden. Die beiden Präparate sind in Kombination mit anderen Diabetesmedikamenten zugelassen. Die beiden Inkretin-Mimetika ­Liraglutid (Victoza®) und Dulaglutid (Trulicity®) können unter Umständen auch als Monotherapie zum Einsatz kommen. Victoza ist das erste Präparat dieser Substanzklasse, für das eine ­Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse in der Fachinformation abgebildet wird.

 

Neue Kombi in Sicht

 

Mit Albiglutid (Eperzan®) ging im Juli 2017 ein weiteres Diabetes-Medikament weltweit vom Markt – nicht aus Sicherheitsbedenken, sondern aufgrund einer strategischen Entscheidung des Herstellers. Auch der GLP-1-Rezeptor-Agonist Lixisenatid ist in Deutschland nicht verfügbar, nachdem der Hersteller das Monopräparat Lyxumia® schon vor einiger Zeit wieder aus dem Handel genommen hat. Das könnte sich aber ändern. Denn eine Kombination aus Lixisenatid und dem in Lantus® enthaltenen Insulin glargin, Suliqua®, hat von der EU-Kommission eine Zulassung erhalten. Damit können das Basalinsulin und das Inkretin-Mimetikum gleichzeitig gespritzt werden. Noch ist aber auch Suliqua nicht im deutschen Handel. Die Kombination aus Insulin und GLP-1-Rezeptor-Agonist ist übrigens nicht ganz neu: In Xultophy®, dessen Vertrieb in Deutschland mittlerweile wieder eingestellt ist, waren Liraglutid und das lang wirk­same Insulin degludec in einem Pen enthalten.

 

Diverse Insulin-Formen




Empagliflozin ist bislang der einzige SGLT-2-Hemmer, der erwiesener­maßen auch das kardiovaskuläre Risiko senkt.

Foto: Fotolia/sudok1


 

Alle Typ-1-Diabetiker und viele Typ-2-­Diabetiker benötigen eine Insulintherapie. Bei den Insulinen werden verschiedene Formen unterschieden: Zu den chemisch nicht modifizierten Human­insulinen (Normalinsulin) zählen Präparate wie Actrapid®, Berlinsulin®, Insuman® Rapid und Infusat sowie ­Huminsulin Normal® und Humulin® Normal. Schneller wirksame Insulin-Analoga sind Insulin Lispro (Humalog®, Liprolog®), Insulin Aspart (NovoRapid®, Fiasp®) und Insulin Glulisin (Apidra®).

 

Durch den Zusatz von Protamin (Neutrales Protein Hagedorn, NPH) entstehen Verzögerungsinsuline mit einer verlängerten Wirkung. Dazu ­zählen ­Insuman® Basal, Berlinsulin® H Basal, Huminsulin® Basal und Protaphane®. Darüber hinaus gibt es einige Mischungen von Normal- und NPH-Verzögerungsinsulin: Actraphane®, Hum­insulin® Profil, Insuman® Comb. In ­NovoMix® ist eine Suspension von Insulin aspart und Insulin aspart-Protamin-Kristallen enthalten.

 

Auch im Falle der Basalinsuline wurden Insulin-Analoga entwickelt: Insulin Glargin (Lantus®, Toujeo®, Abasaglar®) und Insulin Detemir (Levemir®). Das ­Basalinsulin Insulin Degludec (Tresiba®) ist in Deutschland wieder vom Markt verschwunden. Ebenso erging es den Insulinen tierischen Ursprungs, die vor einigen Jahrzehnten noch Tausende Menschenleben retteten. Durch die Neuentwicklungen sind diese Präpa­rate in der Regel überflüssig geworden. Sollte im Einzelfall ein Insulin tierischen Ursprungs benötigt werden, kann es aber immer noch aus dem Ausland importiert werden. /



Beitrag erschienen in Ausgabe 41/2017

 

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