Fehler in den Kraftwerken der Zelle |
 | 26.07.2013 10:37 Uhr |
Von Heidi Schooltink / Vergessen Sie (fast) alles, was Sie über die Vererbung von Krankheiten aus dem Biologieunterricht kennen. Mitochondrial vererbte Erkrankungen gehorchen nicht den Mendelschen, sondern ihren eigenen Gesetzen. Diese zu entschlüsseln und adäquate Präventiv-, Diagnose- und Therapiemaßnahmen zu entwickeln, stellt die Medizin vor eine große Herausforderung.
Das Innere von menschlichen Zellen ist in verschiedene, von Membranen umschlossene Reaktionsräume, Organellen genannt, unterteilt. Zu den Organellen gehören der Zellkern, der den Großteil des Erbmaterials enthält, und die Mitochondrien, die »Kraftwerke« der Zellen, die bei der zellulären Energiegewinnung eine zentrale Rolle spielen.
Abbildung 1: Aufbau eines Mitochondriums
Der menschliche Organismus bezieht seine Energie aus dem Abbau von Kohlenhydraten und Fetten. In einem als Zellatmung bezeichneten Prozess werden Glucose und Sauerstoff zu Kohlendioxid und Wasser umgewandelt; dabei entsteht Adenosintriphosphat (ATP). Dieses Molekül mit drei Phosphatgruppen dient den Zellen als Energieträger. Bei der Spaltung von ATP zu Adenosindiphosphat (ADP) und Phosphat wird Energie frei, die die Zelle für energieverbrauchende Prozesse verwenden kann. Große Teile der komplexen chemischen Reaktionskette der zellulären Atmung finden in den Mitochondrien statt. Bei der Energiegewinnung aus Fetten werden die Produkte der Beta-Oxidation der Fettsäuren über Prozesse der Zellatmung weiter umgesetzt und liefern so ebenfalls ATP.
In menschlichen Zellen befindet sich der Großanteil der Erbinformation in Form von Desoxyribonukleinsäure (DNA) auf insgesamt 46 Chromosomen im Zellkern. Daneben enthalten Mitochondrien – anders als andere Organellen – ihre eigenen ringförmigen DNA-Moleküle (mitochondriale DNA, mtDNA). Verglichen mit der nukleären DNA (3,3 Milliarden Basenpaare) ist die mtDNA mit knapp 17 000 Basenpaaren winzig. Sie enthält nur 37 Gene (nukleäre DNA: über 20 000 Gene), von denen lediglich 13 in Proteine umgeschrieben werden. Die anderen kodieren für verschiedene Ribonukleinsäuremoleküle (RNA), sogenannte ribosomale und transfer-RNA (rRNA, tRNA), die bei der Übersetzung der mtDNA-Sequenzen in die Proteinsequenzen benötigt werden.
Mitochondrien sind von zwei Membranen umhüllt, wobei die innere Membran zahlreiche charakteristische Einstülpungen (Cristae) nach innen aufweist. Durch die Doppelmembran entstehen zwei Innenräume, der Intermembranraum und die Matrix (Abbildung 1). Alle 13 durch die mtDNA kodierten Proteine sind in die innere Mitochondrienmembran eingelagert. Dort bilden sie zusammen mit importierten, im Zellkern kodierten Proteinen die Atmungskette (1). Mithilfe dieser Reaktionskette der zellulären Atmung wird ein Protonen-(H+)-Gradient zwischen dem Intermembranraum und der Matrix aufgebaut, dessen Energie für die Produktion von ATP genutzt wird (Abbildung 2).
Abbildung 2: Mitochondriale Atmungskette mit den Komplexen 1 bis 5. Diese enthalten nukleär und mitochondrial kodierte Untereinheiten; die mitochondrial kodierten Einheiten sind farbig eingezeichnet.
A6, A8: ATP-Synthase-Untereinheiten; ADP: Adenosindiphosphat; ATP: Adenosintriphosphat; CoQ10: Coenzym Q10; COX I, II, III: Cytochrom-C-Oxidase-Untereinheiten; CytB: Cytochrom-B; ND1 bis ND6: NADH-Dehydrogenase-Untereinheiten; NADH: Nikotinamidadenindinukleotid (reduzierte Form); SDH: Succinat-Dehydrogenase
Die in die Mitochondrien importierten, nukleär kodierten Proteine sind aber nicht nur an der Atmungskette beteiligt. Sie übernehmen auch weitere Stoffwechselfunktionen und regulieren die Expression der mitochondrialen Proteine. Dysfunktionen der Mitochondrien können daher auf Mutationen sowohl der nukleären DNA als auch der mtDNA beruhen. Im Folgenden stehen Erkrankungen durch Mutationen der mitochondrialen DNA im Fokus. Um die Vererbung von mtDNA-Mutationen zu verstehen, werden zunächst die Besonderheiten der Vermehrung der Mitochondrien und deren Weitergabe von Generation zu Generation beleuchtet.
Vermehrung durch Knospung
Mitochondrien entstehen nicht neu, sondern vermehren sich durch eine Art Knospung. Diese Vermehrungsform ist wie ihre Doppelmembran ein Relikt ihrer entwicklungsgeschichtlichen Herkunft (siehe Kasten: Vom Ursprung der Mitochondrien). Wie oft sich Mitochondrien in einer menschlichen Zelle teilen, hängt vom Energiebedarf der Zelle ab. Zellen mit hohem Energieverbrauch, zum Beispiel Muskel- oder Nervenzellen, haben bis zu mehrere Hundert Mitochondrien. Umgekehrt können Mitochondrien auch fusionieren, sodass sich ihre Zahl verringert. Eine weitere Besonderheit ist, dass ein Mitochondrium mehrere Kopien seiner ringförmigen mtDNA enthalten kann (Abbildung 1).
Letztlich kann eine einzige Zelle mehrere Tausend Kopien der mtDNA beinhalten. Mutationen können nur in einigen Kopien dieser mtDNA-Moleküle (Heteroplasmie) oder in allen auftreten (Homoplasmie; 1). Wenn die Mutation in einem Stadium stattgefunden hat, wo die Zelle nur ein Mitochondrium mit einer mtDNA-Kopie hat, wird die Mutation an alle Mitochondriennachkommen und mtDNA-Kopien weitervererbt (Homoplasmie). Tritt die Mutation in einem Stadium auf, in dem die Zelle weitere Mitochondrien oder ein Mitochondrium mehrere mtDNA-Kopien hat, resultiert ein Gemisch (Heteroplasmie).
Mitochondrien und damit auch mitochondrial bedingte Erkrankungen werden in aller Regel von der Mutter an die nächste Generation weitergegeben.
Foto: Fotolia/FIakov Filimonov
Die Weitergabe der Mitochondrien von einer Generation zur nächsten erfolgt beim Menschen (fast) ausschließlich über die Eizelle, die zahlreiche dieser Organellen enthält. Die Mitochondrien der Spermien gelangen bei der Befruchtung entweder nicht mit in die Eizelle oder werden dort abgebaut. Aktuell existiert nur ein einziger glaubhaft dokumentierter Fall, bei dem eine mitochondriale Erkrankung durch die Übertragung der mtDNA vom Vater auf den Sohn weitergegeben wurde (2).
Tritt bei einer Frau eine mitochondriale Heteroplasmie auf, enthalten ihre Eizellen Mitochondrien mit und ohne Mutation in unterschiedlichen Anteilen. Dadurch können sich die Anteile von mutierter und nicht-mutierter mtDNA von Generation zu Generation sprunghaft ändern und Mütter und ihre Nachkommen unterschiedlich stark betroffen sein (»bottleneck effect«, Abbildung 3). Bei der im Rahmen der Embryonalentwicklung stattfindenden Zellteilung werden darüber hinaus von der Zygote mutierte und nicht-mutierte Mitochondrien ebenfalls zufällig auf die Tochterzellen verteilt. Manche Zellen »haben Glück« und werden ausschließlich mit nicht-mutierten Mitochondrien bestückt, andere dagegen erhalten die mutierten und potenziell krankheitsauslösenden Formen. Abhängig davon, welche Gewebe und Organe aus diesen Zellen entstehen, manifestieren sich die Erkrankungen in verschiedenen Organen. Insgesamt ist daher die Vorhersage, ob, wo und wie stark ein Kind einer Mutter mit einer mitochondrialen Erkrankung betroffen ist, kaum möglich (3).
Assoziation von Mutationen und Erkrankungen
In MITOMAP, einer Datensammlung zum mitochondrialen Genom (www.mitomap.org), sind Hunderte von mtDNA-Mutationen aufgelistet, die mit verschiedenen Erkrankungen und Symptomen assoziiert sind. Prinzipiell können alle Organe betroffen sein, Symptome treten aber besonders häufig in stoffwechselaktiven Organen auf – dort, wo das von den Mitochondrien synthetisierte ATP in großen Mengen gebraucht wird. Zu diesen Organen gehören Muskeln, Herz, Augen und Gehirn (Tabelle 1).
Ist nur ein kleiner Anteil der mtDNA mutiert, wird lediglich die Leistungsfähigkeit des Organs eingeschränkt. Mit steigendem Anteil an mutierter mtDNA nehmen die Folgen für den Patienten zu. Manche mitochondrialen Erkrankungen manifestieren sich ausschließlich, wenn alle mtDNA-Moleküle eine Mutation tragen (Homoplasmie), bei anderen reicht schon ein gewisser Anteil aus (Schwelleneffekt, »threshold effect«). Bei einigen Erkrankungen ist lediglich ein einziger Baustein der fast 17 000 Bausteine der mtDNA ausgetauscht (Punktmutation); andere treten auf, wenn größere Abschnitte der mtDNA fehlen (Deletionen). Auch mehrfach vorhandene Abschnitte (Duplikationen) können Krankheiten verursachen. Laut Schätzungen ist eines von 5000 bis 10 000 Neugeborenen betroffen.
Krankheitsassoziierte Mutationen kommen nicht nur in Genen vor, die für Proteine kodieren, sondern besonders häufig auch in solchen für transfer-RNA (seltener auch in Genen für ribosomale RNA). Die tRNA spielen bei der Proteinsynthese eine wichtige Rolle. Jede tRNA ist auf eine bestimmte Aminosäure spezialisiert und sorgt dafür, dass sie an den richtigen Stellen im Protein eingebaut wird. Wird eine tRNA durch Mutation funktionsuntüchtig, ist die gesamte Proteinsynthese in den Mitochondrien beeinträchtigt (4). Im folgenden werden eine Auswahl mitochondrialer Erkrankungen und ihre molekularen Ursachen besprochen.
Lebersche Hereditäre Optikusneuropathie
Eine seltene mitochondriale Erkrankung (Prävalenz liegt bei 1 : 50 000 bis 1 : 100 000) ist die Lebersche Hereditäre Optikusneuropathie (LHON). Dabei kommt es vermehrt bei jungen Männern zur Degeneration von Fasern des Sehnervs. Der Verlust der Sehkraft beginnt typischerweise im zentralen Sehfeld, meist zunächst bei einem Auge; fast immer folgt das zweite Auge nach. Die Erkrankung kann zur vollständigen Erblindung führen.
Abbildung 3: Bottleneck effect der mitochondrialen Vererbung; der minimale krankheitsauslösende Anteil (threshold effect) ist bei den mitochondrialen Mutationen individuell verschieden.
Ursache sind mtDNA-Punktmutationen. Alle bisher identifizierten Gene kodieren für Proteine des Komplexes 1 der mitochondrialen Atmungskette (Abbildung 2). Drei definierte Punktmutationen in den NADH-Dehydrogenase-Untereinheiten ND1, ND4 und ND6 erklären über 95 Prozent der LHON-Fälle, wobei die Mutation in ND4 für 50 bis 70 Prozent verantwortlich ist.
Eine LHON-spezifische Mutation führt nicht immer zur Erkrankung. Lediglich 50 Prozent der männlichen und 10 Prozent der weiblichen Mutationsträger sind betroffen. Das lässt darauf schließen, dass zusätzliche genetische Faktoren den Ausbruch der Krankheit beeinflussen. Da es eineiige und damit genetisch identische Zwillinge gibt, von denen nur einer erkrankt, sind vermutlich auch Umweltfaktoren beteiligt. Mögliche Kandidaten sind Umweltgifte und Nicotinkonsum (5).
Patienten mit LHON scheinen ein erhöhtes Risiko für andere mitochondriale Erkrankungen (MELAS) und Multiple Sklerose zu haben.
MILS und NARP-Syndrome
Bei dem Maternally inherited Leigh-Syndrom (MILS), auch subakute nekrotisierende Enzephalomyelopathie genannt, handelt es sich um eine Erkrankung der Basalganglien des Stammhirns mit meist tödlichem Ausgang. Die ersten Symptome zeigen sich oft bereits im ersten Lebensjahr. Der Säugling leidet an allgemeinen Entwicklungsverzögerungen, Hypotonie, Myoklonus (unwillkürliche Muskelzuckungen), Augenbewegungs-, Schluck- und Atemstörungen. Gelegentlich sind auch extraneuronale Organe wie Herz, Leber und Niere betroffen (Tabelle 2).
Das NARP-Syndrom umfasst einen Symptomkomplex aus Neuropathie (Erkrankungen des peripheren Nervensystems), Ataxie (Störungen der Bewegungskoordination) und Retinopathia pigmentosa (eine Form der Netzhautdegeneration). Auch diese Erkrankung manifestiert sich häufig im frühen Kindesalter. Erste Symptome sind neben einer sensorisch-motorischen Neuropathie Nachtblindheit, Hörverlust und Lernschwierigkeiten.
Eine häufige Ursache beider Syndrome ist eine definierte Punktmutation der mtDNA. Das betroffene Gen kodiert für A6, eine Untereinheit des Atmungskettenkomplexes 5 (Abbildung 2). Sind weniger als 60 Prozent der mtDNA-Moleküle mutiert, sind die Träger meist asymptomatisch. Patienten mit 70 bis 90 Prozent mutierter mtDNA entwickeln in der Regel einen NARP-Phänotyp, bei höherem Anteil kommt es zu einer MILS (6).
| Organ, Organsystem | Symptome (Auswahl) |
|---|---|
| Nervensystem | Neuropathie, Ataxie, epileptische Anfälle, Demenz, Schlaganfall-ähnliche Symptome, Migräne |
| Muskulatur | Myoklonus, gestörte Augenbewegung, Lähmungen, geringe Belastbarkeit |
| Herz-Kreislauf-System | Herzrhythmusstörungen, Herzmuskelschwäche, Hypotonus |
| Niere, Leber | Funktionsstörungen |
| Blut | Sideroblastische Anämie |
| Verdauungssystem | Schluckstörungen, Erbrechen, Verstopfung, Durchfall |
| Pankreas | Diabetes mellitus Typ 2 |
| Auge | Degeneration von Sehnervenfasern und der Netzhaut, gestörte Augenbewegung, Ptosis, Nachtblindheit |
| Ohr | Schwerhörigkeit, Taubheit, Innenohrstörungen |
MELAS, MIDD und MERRF
Hirn- und Muskelstörungen, eine Übersäuerung durch Laktat sowie schlaganfallähnliche Symptomatiken sind Kennzeichen der »Mitochondrial Encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes« (MELAS, Tabelle 2). Die Erkrankung bricht meist im Kindesalter vor der Pubertät aus. Zudem leiden die Patienten häufig an Migräne oder Diabetes mellitus.
Zahlreiche Punktmutationen in der mtDNA, die sowohl Proteine der Atmungskette (ND1, ND5) als auch die tRNA-Leucin betreffen, sind mit MELAS assoziiert (7). Die Mutation im Gen für die mitochondriale tRNA-Leucin kann auch zum Krankheitsbild »Maternally inherited Diabetes and Deafness« (MIDD) führen. Etwa ein Prozent aller Fälle von Diabetes mellitus Typ 2 in Europa wird dadurch verursacht. Neben Stoffwechselproblemen leiden die Patienten unter Hörschäden bis hin zur Taubheit. Darüber hinaus können Augen und Muskeln betroffen sein. Wissenschaftler nehmen an, dass die unterschiedliche Verteilung nicht-mutierter und mutierter mtDNA zu den unterschiedlichen Syndromen führt (9).
Auch eine spezielle Epilepsieform, die »Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers« (MERRF) beginnt schon in der Kindheit, in der Regel mit klonischen Muskelspasmen, zu denen sich später epileptische Anfälle, Ataxien, Demenz sowie Störungen des Seh- und Hörvermögens gesellen (8). In der Bezeichnung MERRF findet sich eine für mitochondriale Myopathien typische und auffällige histologische Veränderung in Muskelbiopsien, die sogenannten »ragged red fibers«. Dabei handelt es sich um »erkrankte« Mitochondrien, die in den Zellen akkumulieren und sich bei der Gomori-Trichomfärbung als »zerfranste rote Fasern« präsentieren.
Deletionssyndrome der mtDNA
Neben Punktmutationen kann auch der Verlust größerer mtDNA-Abschnitte (Deletionen) im mitochondrialen Genom Ursache für mitochondriale Erkrankungen sein. Die Häufigkeit mitochondrialer Deletionen liegt bei 1,3 von 100 000. Die am häufigsten vorkommende Deletion (common deletion) umfasst die Basenpaare 8470 bis 13 446. Das klinische Erscheinungsbild von Deletionssyndromen hängt weniger von der Größe und Lage der Deletion ab als von der Höhe des Anteils der mutierten mtDNA (Heteroplasmie), deren Gewebeverteilung und der Anfälligkeit der Gewebe für eine gestörte Atmungskette (threshold effect). Deletionssyndrome der mtDNA kommen in den allermeisten Fällen sporadisch vor, Familien mit mehreren betroffenen Personen sind nur vereinzelt beschrieben.
Bei den drei Syndromen Kearns- Sayre-Syndrom (KSS), Pearson-Syndrom und Progressive external ophthalmoplegia (PEO) entscheidet eindeutig die unterschiedliche Gewebeverteilung der mutierten mtDNA über den Phänotyp. Bei etwa 90 Prozent der Patienten mit KSS liegt eine Deletion der mtDNA in allen Geweben, das heißt ubiquitär vor. Bei der Hälfte der PEO-Patienten (auch CPEO für chronische PEO) findet sich eine Deletion der mtDNA in Skelettmuskelzellen. Dagegen sind beim Pearson-Syndrom präferenziell hämatopoetische Zelllinien betroffen. Übergänge zwischen den einzelnen Syndromen sind möglich. Das im frühen Kindesalter häufig letale Pearson-Syndrom geht später, falls der Patient überlebt, oft in ein KSS über. Einen Überblick über die unterschiedlichen Phänotypen gibt Tabelle 3 (10).
Laut der inzwischen allgemein anerkannten Endosymbionten-Theorie handelt es sich bei Mitochondrien ? und bei den Chloroplasten der Pflanzen ? um ursprünglich eigenständige einzellige Organismen, genauer gesagt um altertümliche Prokaryoten (kernlose Zellen), die von Eukaryoten (kernhaltige Zellen) aufgenommen wurden (in der Grafik ganz links).
Im Lauf der Evolution gaben die sogenannten Endosymbionten dann nach und nach Funktionen an ihre Wirtszelle ab und entwickelten sich zu den auf zelluläre Atmung und Photosynthese spezialisierten Organellen der Zellen (im Bild rechts).
Zur Endosymbionten-Theorie passt gut, dass diese Organellen von zwei Membranen umgeben sind. Bei der inneren Membran handelt es sich um die ursprüngliche Prokaryotenmembran. Die äußere Membran stammt dagegen von der eukaryotischen Zelle. Die unterschiedliche Herkunft der Membranen lässt sich an ihrer spezifischen Zusammensetzung heute noch erkennen. Weitere Indizien für die Theorie sind die ringförmige DNA (Plasmide) der Organellen, ohne die für Chromosomen typischen assoziierten Proteine (Histone), der Aufbau ihrer Ribosomen und ihre Vermehrung durch Teilung. Diese Eigenschaften der Mitochondrien finden sich auch bei den heutigen Prokaryoten (Bakterien).
Chromosomal vererbte Defekte der Mitochondrien
Mitochondriale Erkrankungen als Folge von Mutationen in nukleär kodierten Atmungskettenproteinen sind eher selten. Dennoch ist die überwiegende Zahl mitochondrialer Atmungskettendefekte nukleär bedingt. Wie erklärt sich das?
Viele der verantwortlichen Gene kodieren für Proteine, die kein direkter Bestandteil der Komplexe der Atmungskette, aber für die Funktionalität der Reaktionsfolge notwendig sind. Hierzu gehören Mutationen im Gen für die Pyruvat-Dehydrogenase. Dieses Enzym ist im Rahmen der zellulären Atmung an der Umwandlung von Pyruvat zu Acetyl-Coenzym A beteiligt, das in den Zitratzyklus eingespeist wird (Abbildung 2). Ein anderes Beispiel ist das Protein SURF-1, das für die Biogenese des Cytochrom-C-Oxidase-(COX)-Komplexes (Komplex 4) notwendig ist. Etwa 20 Prozent der Patienten mit Leigh-Syndrom haben eine durch Mutationen im SURF-1-Gen ausgelöste COX-Defizienz (11). Ebenso können Mutationen in nukleär kodierten Proteinen, die die mtDNA-Replikation steuern, mitochondriale Erkrankungen hervorrufen (12).
Schwierige Diagnostik, begrenzte Therapie
Die Diagnostik mitochondrialer Erkrankungen ist aufgrund der unterschiedlichen Phänotypen und Mischformen schwierig. Daher sollte das diagnostische Vorgehen in Absprache mit Spezialisten erfolgen. Beim Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung gehören Belastungstests und Laboruntersuchungen wie die Bestimmung des Laktatspiegels zur Basisdiagnostik. Durch Defekte in der Atmungskette entsteht ein metabolischer Rückstau, Pyruvat kann nicht mehr in den Zitratzyklus eingespeist werden und wird alternativ zu Laktat umgesetzt (Abbildung 2).
Weitere Untersuchungen hängen von den betroffenen Organen ab. Dazu gehören EKG, Hörtests und bildgebende Verfahren. Bei vielen mitochondrialen Erkrankungen mit Muskelbeteiligung ist der Nachweis der »ragged red fibers« in Muskelbiopsien charakteristisch. Bei eindeutigen klinischen Symptomkomplexen kann eine gezielte mtDNA-Analyse Klarheit verschaffen. Dabei ist zu beachten, dass mutierte mtDNA-Moleküle häufig gewebsspezifisch auftreten, sodass zur Bestätigung eines Verdachts die mtDNA-Analyse aus Blutzellen nicht ausreicht (1).
Wenn sich eine Frau mit einer mitochondrial bedingten Erkrankung Kinder wünscht, sollte sie eine genetische Beratung aufsuchen. Zunächst ist abzuklären, ob die Erkrankung auf mitochondrialen oder nukleären Mutationen beruht. Sind nukleäre Mutationen verantwortlich, gelingt eine Risikoabschätzung aufgrund der Mendelschen Regeln. Sind dagegen mitochondriale Gene betroffen, ist eine verlässliche Vorhersage kaum möglich. Dazu fehlt es aktuell an Wissen über mögliche Gesetzmäßigkeiten bei der Weitergabe von heteroplasmischen mtDNA-Mutationen an die Nachkommen und über die Aufteilung der mtDNA auf verschiedene Gewebe (1).
Neue Untersuchungen zeigen, dass auch gesunde Probanden eine Heteroplasmie aufweisen können. Möglicherweise handelt es sich daher bei vielen scheinbar neu auftretenden mitochondrialen Erkrankungen um eine klonale Expansion einer vererbten mtDNA-Mutation (13).
Hörschäden bis hin zur Taubheit können ein Symptom mitochondrialer Erkrankungen sein.
Foto: Fotolia/aerogondo
Derzeit gibt es keine heilende Therapie, da die Gendefekte nicht behoben werden können. Belastungsschwächen durch Störung der Zellatmung kann der Patient durch körperliches Ausdauertraining in Grenzen verbessern. Allgemein wird eine ausreichende Zufuhr von energiereichen Nahrungsmitteln empfohlen, zum Beispiel Traubenzucker. Symptome eines primären Coenzym-Q10-(CoQ10)-Mangels, verursacht durch nukleäre Mutationen, verbessern sich durch die externe Zufuhr von CoQ10 deutlich. Epileptische Anfälle, Herzrhythmusstörungen oder Diabetes mellitus werden medikamentös behandelt. Ein herabhängendes Augenlid (Symptom der PEO) kann operativ korrigiert werden. Weitere mögliche Maßnahmen sind Herzschrittmacher und Hörgeräte (1).
Gesunde Kinder mit drei Eltern?
Kürzlich gelang es Wissenschaftlern, mutierte mtDNA aus humanen Eizellen zu entfernen. Dazu verpflanzten sie den Zellkern der betroffenen Eizellen in entkernte Eizellen gesunder Spenderinnen und befruchteten anschließend die Eizellen durch eine ICSI (Intrazytoplasmatische Spermieninjektion; engl. intracytoplasmic sperm injection). Die entstandenen Zygoten entwickelten sich bis zur Blastozyste (Mehrzellstadium mit etwa 64 Zellen) normal weiter.
Aus ethischen Gründen mussten die Experimente mit menschlichen Zellen an dieser Stelle abgebrochen werden. Dagegen wurden bereits 2009 Rhesusaffen mit dem genetischen Hintergrund dreier Eltern geboren. In Deutschland und vielen anderen Ländern sind Eingriffe in die Keimbahn des Menschen ? also Eingriffe, die nicht nur einen Menschen, sondern auch alle seine Nachkommen betreffen ? verboten (14). /
| Abkürzung, volle Bezeichnung | Art der assoziierten Mutationen* | Betroffene Gene |
|---|---|---|
| KSS, Kearns-Sayre-Syndrom | Deletion | mehrere Gene |
| LHON, Lebersche Hereditäre Optikusneuropathie | Punktmutationen; homoplastisch | ND1, ND4, ND6 |
| MELAS, Mitochondrial Encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes | Punktmutationen | tRNA-Leu, ND1, ND5 |
| MERRF, Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers | Punktmutationen | tRNA-Lys tRNA-Phe tRNA-Pro |
| MIDD, Maternally inherited diabetes and deafness | Punktmutation | tRNA-Leu |
| MILS, Maternally inherited Leigh- Syndrome | Punktmutationen Deletion | A6 tRNA-Lys mehrere Gene |
| NARP, Neuropathie, Ataxie und Retinopathia pigmentosa | Punktmutation | A6 |
| PEO, Progressive external ophthalmoplegia | Punktmutation Deletion | tRNA-Leu mehrere Gene |
| PS, Pearson-Syndrom | Deletion | mehrere Gene |
*) nicht immer alle bekannten Mutationen genannt; alle Erkrankungen außer LHON sind heteroplastisch
A6: Untereinheit der ATP-Synthase = Komplex 5 der Atmungskette; ND1, ND4, ND6: NADH-Dehydrogenase 1, 4, 6 = Komplex 1 der Atmungskette; tRNA: transfer-Ribonukleinsäure; Pro: Prolin; Lys: Lysin; Phe: Phenylalanin; Leu: Leucin
| Erkrankung | Organe/Gewebe mit mutierter mtDNA | Phänotyp |
|---|---|---|
| KSS, Kearns-Sayre-Syndrom | ubiquitär | Krankheitsbeginn < 20 Jahre (C)PEO Retinopathia pigmentosa Kardiomyopathie |
| (C)PEO, (Chronic) Progressive External Ophthalmoplegia | Skelettmuskel | Störungen der Augenbewegung, herabhängende Augenlider |
| Pearson-Syndrom | hämatopoetische Zelllinien | Manifestation im Kleinkindalter. sideroblastische Anämie, Störungen der exokrinen Pankreasfunktion, häufig letal |
| MILS, Mitochondrial inherited Leigh-Syndrom | postmitotische Zellen | allgemeine Entwicklungsverzögerungen, Hypotonie, Myoklonus, Augenbewegungs-, Schluck- und Atemstörungen, Symptome an Herz, Leber und Nieren |
Heidi Schooltink studierte Biologie an der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule in Aachen. Dort wurde sie 1992 am Institut für Biochemie der Medizinischen Fakultät mit einer Arbeit über den hepatischen Interleukin-6-Rezeptor promoviert. Danach arbeitete sie am Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg über rekombinante Antikörper. Die Autorin ist seit 2002 als freiberufliche Wissenschaftsjournalistin und Lektorin tätig.
Dr. Heidi Schooltink Theodor-Heuss-Weg 6, 24211 Schellhorn, E-Mail: hschooltink(at)aol.com
