Dermatomyositis

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Hoffnungsträger Brepocitinib überzeugt in Studie

Schmerzhafte Muskelschwäche, charakteristische Hautveränderungen und nicht selten eine Beteiligung von Lunge, Herz oder Gastrointestinaltrakt: Diese Symptome kennzeichnen die Dermatomyositis, eine seltene systemische Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der idiopathischen inflammatorischen Myopathien. Entzündliche Prozesse greifen vor allem die Skelettmuskulatur an, führen aber auch zu typischen Hautmanifestationen wie heliotropem Exanthem (bläulich-rötliche Verfärbungen an den Augenlidern) oder Gottron-Papeln (schuppige und juckende Hautveränderungen über den Fingergelenken). Bei vielen Betroffenen nimmt die Erkrankung einen chronischen Verlauf und ist mit erheblichen Einschränkungen der Lebensqualität verbunden.

Therapeutisch bilden systemische Glucocorticoide das Rückgrat der Behandlung. Ergänzend kommen krankheitsmodifizierende Immunsuppressiva wie Methotrexat, Azathioprin oder Mycophenolatmofetil sowie intravenöse Immunglobuline zum Einsatz. Dennoch erreichen viele Patienten keine ausreichende Krankheitskontrolle und es besteht ein medizinischer Bedarf an weiteren Therapieoptionen.

An dieser Stelle kommt Brepocitinib ins Spiel. Der oral verfügbare Wirkstoff hemmt selektiv die Signalwege der beiden Januskinasen Tyrosinkinase 2 (TYK2) und Januskinase 1 (JAK1). Beide Enzyme vermitteln die Signalübertragung zahlreicher entzündungsfördernder Zytokine, darunter Typ-I- und -II-Interferon sowie Interleukine wie IL-6, -12 und -23. Durch die Blockade dieser Signalwege soll die überschießende Immunantwort abgeschwächt und damit die Entzündung in Haut und Muskulatur reduziert werden.

Wie gut dieses Konzept funktioniert, untersuchte die Phase-III-Studie VALOR, deren Ergebnisse im »New England Journal of Medicine« veröffentlicht wurden. In die randomisierte, doppelblinde und placebokontrollierte Studie wurden 241 Erwachsene mit Dermatomyositis aufgenommen. Sie hatten alle zuvor auf mindestens eine gängige Standardtherapie unzureichend angesprochen. Die Teilnehmenden erhielten über 52 Wochen einmal täglich Brepocitinib in einer Dosierung von 30 mg oder 15 mg oder Placebo. Standardtherapien durften fortgeführt werden, gleichzeitig wurde versucht, Glucocorticoide schrittweise zu reduzieren. Primärer Endpunkt war der validierte Total Improvement Score (TIS), ein zusammengesetzter Myositis-Score mit einer Skala von 0 bis 100 Punkten. Je niedriger der Skalenwert, desto höher die Krankheitsaktivität.

Das Ergebnis fiel eindeutig aus. Die 15-mg-Dosis überzeugte nicht. Sie konnte keinen signifikanten Vorteil gegenüber Placebo zeigen. Anders die 30-mg-Dosis von Brepocitinib: Sie erreichte den primären Endpunkt. Nach 52 Wochen lag der mittlere TIS bei 46,5 Punkten gegenüber 31,2 Punkten unter Placebo. Der Unterschied war signifikant. Verbesserungen zeigten sich bereits nach vier Wochen. Auch alle neun sekundären Endpunkte wurden erreicht und mit signifikanten Vorteilen gegenüber Placebo. Dazu gehörten eine geringere Hautaktivität, bessere körperliche Funktion sowie eine erfolgreichere Reduktion der Glucocorticoiddosis.

Beim Sicherheitsprofil traten schwerwiegende Infektionen unter 30 mg Brepocitinib häufiger auf als unter Placebo (10 versus 1 Prozent).

Hersteller Priovant Therapeutics teilt mit, dass die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA den Zulassungsantrag für Brepocitinib zur Behandlung der Dermatomyositis angenommen und dem Antrag eine vorrangige Prüfung gewährt hat. Beim EU-Pendant EMA liegt derzeit noch kein Zulassungsantrag vor.

Gut möglich, dass von Brepocitinib in Zukunft noch mehr zu hören sein wird. Der Wirkstoff wird derzeit in Phase III zur Behandlung der nicht infektiösen Uveitis, in Phase III zur Behandlung der kutanen Sarkoidose sowie in Phase IIb/III zur Behandlung von Lichen planopilaris untersucht.