Fledermaus-Coronavirus HKU5-CoV-2 nutzt humanen ACE2-Rezeptor

Nicht erst seit SARS-CoV-2 sind die Gefahren bekannt, die von zoonotischen Viren ausgehen, also von Viren, die neben Tieren auch Menschen infizieren können. Jetzt lassen wieder einmal Forschende aus dem Wuhan Institute of Virology der Chinese Academy of Sciences in Wuhan, wo SARS-CoV-2 letztlich entdeckt wurde, aufhorchen, die in einer im Fachjournal »Cell« publizierten Arbeit, über ein neu entdecktes, potenziell gefährliches Coronavirus berichten.

Bereits im Jahr 2014 hatten Forschende um Professor Dr. Jing Chen vom Wuhan Institute of Virology das Material aus Fledermausproben gesammelt, das nun als das Merbecovirus HKU5-CoV-2 identifiziert und genauer charakterisiert wurde. Jetzt berichten die Forschenden, dass das Virus in Zellkulturen Zellen infizieren kann, die den humanen ACE2-Rezeptor exprimieren. Auch humane respiratorische und intestinale Organoide, also kleine organähnliche Mikrostruktur, die künstlich erzeugt und häufig als wichtige Modellsysteme verwendet werden, ließen sich durch das Virus infizieren. Und das ist tatsächlich neu. Denn bisher ging man davon aus, dass Merbecoviren (zu denen auch das MERS-Coronavirus gehört) primär auf Dipeptidylpeptidase-4 (DPP4) als Eintrittsrezeptor angewiesen sind. Allerdings gelingt es dem Virus nicht so leicht, über ACE2 menschliche Zellen zu infizieren, wie SARS-CoV-2.

HKU5-CoV-2 wurde in Zwergfledermäusen gefunden und stellt eine evolutionär eigenständige Linie innerhalb der HKU5-Coronaviren dar, wie die Forschenden berichten. Die Sequenzanalysen zeigen eine moderate Ähnlichkeit zu anderen Merbecoviren, allerdings mit deutlichen Unterschieden in der Rezeptorbindedomäne (RBD) des Spike-Proteins.

Die Interaktion zwischen der RBD von HKU5-CoV-2 und dem humanen ACE2-Rezeptor zeigten die Forschenden direkt durch Kryo-Elektronenmikroskopie. Allerdings unterscheidet sich die Bindungsweise von bekannten ACE2-abhängigen Coronaviren wie SARS-CoV-2 und HCoV-NL63, eines von vier endemisch Coronaviren, die vor allem im Winter Erkältungskrankheiten auslösen. Trotz dieser Unterschiede zeigte sich jedoch eine hohe Bindungsaffinität, was auf eine mögliche zoonotische Relevanz hinweist.

Die Forschenden untersuchten das Bindungsverhalten zwischen der RBD von HKU5-CoV-2 und den ACE2-Rezeptoren durch Mutationsanalysen genauer und zeigten wenig überraschend, dass das Bindungsverhalten durch Mutationen vor allem an Schlüsselstellen für die Interaktion signifikant reduziert wird. Dies unterstreicht die Annahme, dass eine stabile ACE2-Interaktion tatsächlich möglich ist.

HKU5-CoV-2 nutzt, ebenso wie SARS-CoV-2, sowohl TMPRSS2 als auch Cathepsin L für die Spaltung des Spike-Proteins und den Eintritt in die Zelle. Das zeigt, dass HKU5-CoV-2 eine Furin-Spaltungsstelle besitzt. Entsprechend können Hemmstoffe gegen diese Proteasen die Infektion signifikant reduzieren.

Wie die Forschenden zeigen, kann HKU5-CoV-2 nicht nur humane Zellen über den ACE2-Rezeptor infizieren. Das Virus ist auch in der Lage, ACE2-Orthologe aus verschiedenen Säugetieren zu nutzen, was auf eine potenziell breite Wirtspalette hindeutet.

Bei einem solchen potenziell für den Menschen gefährlichen Virus ist es wichtig, bereits im Vorfeld einer tatsächlichen humanen Infektion das therapeutische Arsenal auf Wirksamkeit zu testen, das derzeit zur Verfügung steht.

Neutralisierende Antikörper gegen SARS-CoV-2 oder MERS-CoV zeigten keine signifikante Hemmung von HKU5-CoV-2. Allerdings erwiesen sich Pan-Coronavirus-Hemmer wie der Pan-Coronavirus Fusion Inhibitor EK1C4 sowie die antiviralen Substanzen Nirmatrelvir, Remdesivir und GC376 als wirksam gegen die Virusvermehrung von HKU5-CoV-2.

Die Studie zeigt, dass HKU5-CoV-2 ein hohes Potenzial zur Übertragung auf den Menschen hat, da es effektiv an menschliche ACE2-Rezeptoren bindet und sich in menschlichen Zellen vermehren kann. Untersuchungen legen nahe, dass diese Viren unabhängig von Sarbecoviren die Fähigkeit zur ACE2-Nutzung entwickelt haben – ein Hinweis auf konvergente Evolution. Dennoch gibt es Merkmale, die eine vollständige Anpassung an den Menschen erschweren könnten, wie die geringere Spaltaktivität des Spike-Proteins.

Auf die Bedenken angesprochen, die diese Publikation hinsichtlich einer weiteren Pandemie induzieren könnte, bezeichnete Professor Dr. Michael Osterholm, Experte für Infektionskrankheiten an der University of Minnesota, gegenüben dem Nachrichtenportal »Reuters« manche Reaktionen als übertrieben. Im Vergleich zu 2019 besitze die Bevölkerung eine hohe Immunität gegen verschiedene SARS-Viren, was gegen ein unmittelbares Pandemierisiko spreche.