GLP-1-Rezeptoragonisten

-

Effekt bei Brustkrebs zu groß, um wahr zu sein

Im Fachjournal »JAMA Network« veröffentlichte ein Team um Kristina L. Tatum von der Virginia Commonwealth University in Richmond, USA, kürzlich die Ergebnisse einer retrospektiven Kohortenstudie. Ausgewertet wurden die Daten von Frauen, die in der Datenbank TriNetX erfasst waren und bei denen zwischen 2006 und 2023 die Diagnose Brustkrebs gestellt worden war. Es wurden drei Kohorten gebildet, die per Propensity-Score-Matching jeweils im Verhältnis 1:1 zusammengesetzt waren aus:

• 1610 Patientinnen mit Adipositas (BMI ≥ 30), die entweder einen GLP-1-RA anwendeten oder nicht,
• 2323 Patientinnen mit Typ-2-Diabetes, die entweder einen GLP-1-RA anwendeten oder Insulin beziehungsweise Metformin und
• 4052 Patientinnen mit Typ-2-Diabetes, die entweder einen GLP-1-RA oder einen SGLT2-Inhibitor anwendeten.

Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS) und der sekundäre Endpunkt das rezidivfreie Überleben (RFS), beide wurden sowohl fünf als auch zehn Jahre nach der Diagnose erfasst.

In Kohorte 1, die aus adipösen Patientinnen bestand, zeigte sich dabei ein erheblicher Vorteil in der GLP-1-RA-Gruppe: Anwenderinnen hatten ein deutlich geringeres Sterberisiko als Frauen, die diese Präparate nicht anwendeten (Hazard Ratio OS nach zehn Jahren: 0,35). In absoluten Zahlen bedeutete das, dass nach fünf Jahren in der GLP-1-RA-Gruppe noch 97,4 Prozent der Frauen am Leben waren und nach zehn Jahren noch 96,0 Prozent, während von denjenigen, die kein solches Medikament anwendeten, nach fünf Jahren noch 93,2 Prozent und nach zehn Jahren noch 88,6 Prozent lebten. Auch die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs war in der GLP-1-RA-Gruppe deutlich geringer (Hazard Ratio RFS nach zehn Jahren: 0,44).

Bei den Patientinnen mit Typ-2-Diabetes ergab sich im Vergleich mit Insulin oder Metformin ein riesiger Vorteil für die GLP-1-RA: Nach zehn Jahren betrug die Hazard Ratio für das OS 0,09 (relative Risikoreduktion um 91 Prozent) und für das RFS 0,33 (relative Risikoreduktion um 67 Prozent). Zwischen den SGLT2-Inhibitoren und GLP-1-RA waren dagegen keine signifikanten Unterschiede nachweisbar.

Ihre Ergebnisse »legen einen potenziellen Zusammenhang nahe zwischen der Anwendung von GLP-1-RA und besseren Outcomes bei Patientinnen mit Brustkrebs und Adipositas sowie damit zusammenhängenden metabolischen Leiden«, schreiben die Autoren. GLP-1-RA sollten daher bei Brustkrebs-Patientinnen in randomisierten klinischen Studien getestet werden.

Letzteres mag eine gerechtfertigte Forderung sein – die erste Aussage könnte man dagegen fast als freie Interpretation der Studienergebnisse bezeichnen. Denn es gibt mehrere Gründe dafür, warum diese eine so weitreichende Schlussfolgerung nicht zulassen.

Einer davon ist, dass die Anwendung eines GLP-1-RA definiert war als »mindestens zwei Verordnungen« eines entsprechenden Präparats innerhalb von sechs Monaten vor der Brustkrebs-Diagnose oder zu irgendeinem späteren Zeitpunkt im Studienverlauf. Es gibt keine Informationen über die genauen Wirkstoffe, die Anwendungsdauer, eine erreichte Gewichtsreduktion und/oder Blutzuckerkontrolle. All dies wäre aber wichtig, um eine mögliche Kausalität des Zusammenhangs, die die Autoren suggerieren, auch physiologisch plausibel erscheinen zu lassen.

Professor Dr. Richard C. Wender von der University of Pennsylvania in Philadelphia, der die Studie in einem Gastkommentar ansonsten eher wohlwollend bespricht, schreibt hierzu, es handele sich wohl eher um einen beobachteten Zusammenhang zwischen dem Start einer Therapie (mit GLP-1-RA) als um die biologischen Effekte einer Daueranwendung.

Weniger gnädig gehen mehrere unabhängige Experten mit der Studie ins Gericht, die das Science Media Center befragt hat. So sagt etwa Dr. Mangesh Thorat von der Queen Mary University of London: »Die in dem Paper vorgestellten Daten scheinen äußerst unvollständig zu sein und es bestehen erhebliche Ausfall- und Selektionsverzerrungen.« Es sei unmöglich, daraus irgendwelche seriösen Rückschlüsse zu ziehen. Außer den Angaben zur tatsächlichen Anwendung der GLP-1-RA und ihren möglichen metabolischen Effekten fehlten auch solche zur Art der Brustkrebs-Erkrankung, etwa zum Hormonrezeptor-Status, und zur Krebstherapie.

Professor Dr. Paul Pharoah vom Cedars-Sinai Medical Center in Los-Angeles weist auf mehrere »Red Flags« hin, die anzeigten, dass es sich hier nicht um eine Kausalität handelt. Die wichtigste seien die enorm großen Effektstärken: Eine mehr als 90-prozentige Reduktion der Sterblichkeit und die Senkung des Rezidivrisikos um 56 beziehungsweise 67 Prozent ständen in keinem Verhältnis zur Wirksamkeit etwa einer Chemotherapie, mit der sich die Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs bestenfalls um 38 Prozent senken lasse. »Diese Effektstärken können schlichtweg nicht auf dem Medikament beruhen; eine Verzerrung ist deshalb die einzige vernünftige Erklärung«, so der Krebs-Epidemiologe.

Als nicht erfassten Faktor, der das Ergebnis verzerrt haben könnte, nennt Professor Dr. Naveed Sattar von der University of Glasgow etwa ein möglicherweise größeres Gesundheitsbewusstsein bei Frauen, die GLP-1-RA anwenden. Es sei denkbar, dass diese Patientinnen sich auch generell mehr um einen gesunden Lebensstil bemühten als Patientinnen, die keine GLP-1-RA anwenden, was die beobachteten Unterschiede erklären könnte.