DNA-Fragmente als innovative Therapieoption bei Covid-19

In der internationalen Ausgabe der Zeitschrift »Angewandten Chemie« beschreiben Wissenschaftler um Anton Schmitz von Life and Medical Sciences (LIMES) der Universität Bonn einen interessanten pharmakologischen Interventionsansatz bei Covid-19, dessen Prinzip bisher öffentlich kaum Beachtung fand. Sie verwenden Einzelstrang-DNA-Moleküle (ssDNA), um die Infektion zu kontrollieren.

Die in der Bonner Arbeitsgruppe entwickelten ssDNAs gehören zu den sogenannten Aptameren. Dies sind kurze, speziell gefaltete Nukleinsäure-Fragmente, die spezifisch an bestimmte biologische Oberflächen binden können und so die Funktion des Bindungspartners hemmen.

Als Zielstruktur wählten die Wissenschaftler das virale Spike-Protein, mit dessen Hilfe sich SARS-CoV-2 Zugang zu einer Zelle verschafft. Das ist prinzipiell nicht neu. Schließlich gilt das S-Protein als nahezu universelles Antigen, um eine schützende Immunantwort zu induzieren. Und auch therapeutische Antikörper, die mehr und mehr verfügbar werden, zielen auf diese Struktur.

Die Struktur des S-Proteins ist allerdings komplex. Das trimere, hoch glykosylierte Klasse-I-Fusionsprotein bindet über eine als Rezeptorbindungsdomäne (RBD) bezeichnete Region in der S1-Untereinheit an den in der Membran fixierten ACE2-Rezeptor auf vielen menschlichen Zellen.

Das Spike-Protein existiert in zwei Konformationen: einer geschlossenen Form, die nicht mit ACE2 interagiert, und einer offenen Form, bei der sich eine RBD in der sogenannten »up«-Konformation befindet und so die ACE2-Bindungsstelle freilegt. Nach der Bindung von RBD an ACE2 wird die Interaktion zwischen den Untereinheiten S1 und S2 geschwächt, wodurch S2 erhebliche strukturelle Umstrukturierungen durchlaufen kann, um das Virus schließlich mit der Wirtszellmembran zu verschmelzen.

Die wichtige Rolle der RBD für die virale Infektiosität wird durch die Analysen neutralisierender Antikörper aus Seren von menschlichen Rekonvaleszenten unterstrichen, die eine Bindung dieser Antikörper an RBD zeigen. Folglich zielen fast alle bisher bekannten neutralisierenden Antikörper, die für den therapeutischen Einsatz entwickelt wurden, auf diese Bindedomäne ab.

Diese Fokussierung auf die RBD hat allerdings einen Nachteil: Treten in dieser Region Mutationen auf, kann das dazu führen, dass sowohl die Impfstoffe als auch die gegen RBD gerichteten Antikörper unwirksam werden. Um diese Einschränkung zu beheben, sind somit zusätzliche Inhibitoren der viralen Infektion und der viralen Pathologie von Interesse. Allerdings sind solche Inhibitoren kaum verfügbar.

Hierauf zielt nun der Ansatz der Bonner Arbeitsgruppe. Sie eröffnet damit neue Perspektiven für die Entwicklung von SARS-CoV2-Infektionsinhibitoren, die unabhängig von der direkten Blockierung der Interaktion des Virus mit dem ACE2-Rezeptor funktionieren.

Um ssDNA-Aptamere zu identifizieren, die an das SARS-CoV-2-Spike-Protein binden, verwendeten die Wissenschaftler einen automatisierten Selektionsprozess. Nach vielen Selektions- und Optimierungsrunden gelang es, ein Aptamer zu isolieren, das an das S-Protein bindet. Seine Interaktionsstelle liegt jedoch nicht im Bereich der RBD. Das Aptamer stört daher die Interaktion zwischen dem Virus und dem ACE2-Rezeptor auch nicht direkt. Dennoch zeigten Infektionsstudien eine potente und spezifische Hemmung einer pseudoviralen Infektion durch das Aptamer.

Das hier beschriebene Prinzip ist neu im Kontext der Bemühungen, die gefährlichen gesundheitlichen Konsequenzen einer Infektion mit SARS-CoV-2 zu verhindern oder zu behandeln. Von besonderem Interesse ist, dass mit Aptameren Infektionsmodalitäten nutzbar gemacht werden können, die mithilfe konventioneller Ansätze so nicht erkennbar waren. Dies ist auch mit Blick auf die zunehmende Zahl von Escape-Mutanten besonders wichtig.