Die smarten Transporter von morgen

Im Bestreben, den Bedarf an Therapeutika für bislang nicht zufriedenstellend behandelbare gesundheitliche Probleme zu decken, ist die pharmazeutische Forschung ständig auf der Suche nach neuen Targets und Wirkstoffen. Die Frage, wie vorhandene Mittel noch besser eingesetzt werden können, um dasselbe Ziel zu erreichen, scheint verglichen damit zweitrangig zu sein – das allerdings sehr zu Unrecht. Denn vielfach wäre wohl der Fortschritt, den ein neuer Wirkstoff bringt, überschaubar, wenn nicht zuvor der alte inadäquat angewendet worden wäre.

Zentral für das Erreichen eines besseren »Wirkungsgrades« von Arzneistoffen ist eine möglichst starke Adhärenz. Diese ist aber, so frustrierend es für beratende Heilberufler sein mag, selbst durch die bestmögliche Information des Patienten zu seiner Therapie nur begrenzt steigerbar. Die Arzneimitteltherapie durch technologische Kniffe so einfach und nebenwirkungsarm wie möglich zu gestalten, ist aus Sicht einer Gruppe um Tsvetelina H. Baryakova vom Department of Bioengineering der Rice University in Houston, Texas, ein lohnenderer Ansatz. In einer Übersichtsarbeit im Fachjournal »Nature Reviews Drug Discovery« lassen die Autoren bisherige erfolgreiche – und erfolglose – Drug-Delivery-Systeme (DDS) Revue passieren und ziehen daraus Lehren für künftige Anwendungsgebiete von DDS.

Ein Beispiel für die letztere Kategorie ist das Esketamin-haltige Präparat Spravato®: Nur durch die Formulierung als Nasenspray war es möglich, den Wirkstoff, dessen Plasmaspiegel bei oraler Gabe generell niedrig sind und patientenindividuell auch noch stark schwanken, für die Depressionsbehandlung nutzbar zu machen. Vorteilhaft ist dabei auch der schnelle Wirkeintritt.

Damit ein DDS angenommen wird, muss es zudem gut vertragen werden. Das zeigen die Autoren an zwei Negativbeispielen: Insulin-Inhalativa wie Exubera® (in den 2000er-Jahren vorübergehend in den USA und in der EU auf dem Markt) und Afrezza® (seit 2014 in den USA zugelassen, allerdings nur marginale Marktanteile) sowie die Wachstumshormon-Depotformulierung Nutropin® Depot (US-Zulassung 1999, Marktrücknahme 2004).

Bei den Insulin-Inhalativa verhinderten pulmonale Nebenwirkungen, eine vergleichsweise umständliche Anwendung und/oder zu starre Dosiermöglichkeiten, dass sie sich gegenüber den zu spritzenden Insulinen durchsetzten. Beim Nutropin-Depot wurde der Vorteil, dass es nur zweimal monatlich statt täglich verabreicht werden musste, dadurch zunichte gemacht, dass relativ große Volumina appliziert werden mussten, sodass an den Injektionsstellen schmerzhafte, sichtbare Beulen entstanden.

Einen Paradigmenwechsel in der Therapie des Diabetes mellitus erwarten Baryakova und Kollegen von zwei DDS, die zurzeit in der Entwicklung sind: ein schluckbares Mini-Device, das sich im Magen selbst ausrichtet, an die Schleimhaut anheftet und dort Insulin hineininjiziert sowie Mikronadel-Pflaster (Microneedle Array Patches, MAP) und Hydrogele, die Insulin abhängig vom aktuellen Blutzucker abgeben. Das Mini-Device wurde 2019 im Fachjournal »Science« vorgestellt (DOI: 10.1126/science.aau2277), das MAP 2020 in »Nature Biomedical Engineering« (DOI: 10.1038/s41551-019-0508-y) und das Hydrogel 2017 in »Acta Biomaterialia« (DOI: 10.1016/j.actbio.2017.01.016).

DDS, die abhängig von einer Änderung der umgebenden Bedingungen Wirkstoff freisetzen, werden auch in anderen Indikationen entwickelt. So würden etwa Nanopartikel-basierte Systeme getestet, die bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen abhängig vom pH-Wert im Darm oder auch getriggert von einer Änderung im Mikrobiom Wirkstoff abgeben.

MAP kommen auch als Darreichungsform für Impfstoffe als Alternative zur klassischen Spritze in Betracht. Das könnte Impfungen erleichtern – und für Patienten mit Spritzenphobie überhaupt erst ermöglichen. Laut dem Artikel sind nicht nur Ein-Dosis-MAP für Impfstoffe in der Entwicklung, sondern auch solche, die zeitversetzt mehrere Dosen abgeben können. Eine Mehrfachimpfung mit nur einem Piks versprechen Pulsatile-Release-Mikropartikel, die allerdings wieder gespritzt werden müssten.

Von einem breiteren Einsatz solch cleverer DDS versprechen sich die Autoren nicht nur eine Verbesserung der Adhärenz, sondern auch eine Verbesserung der Effizienz bei der Entwicklung von marktfähigen Präparaten. Derzeit erreichten lediglich 10 Prozent der Wirkstoffe, die in vitro vielversprechend waren, die Phase I der klinischen Prüfung und ein Großteil der Kandidaten scheide auch danach noch aus dem Rennen aus. Häufig seien die Gründe hierfür Sicherheitsbedenken. Indem man die Pharmakokinetik insbesondere von Wirkstoffen mit engem therapeutischen Fenster durch DDS optimiere, könnte es möglich werden, künftig mehr Kandidaten tatsächlich zur Marktreife zu führen.