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Infektanfälligkeit

Defekte im Immunsystem

Eine gewisse Infektanfälligkeit ist ganz normal. Mancher Infekt fördert sogar den Aufbau einer Immunantwort. Doch schwere oder chronische Infektionen, manche Arzneistoffe oder das Alter schwächen die Immunabwehr. Pathologische Immundefekte sind in seltenen Fällen auch angeboren und erfordern spezielle Therapien.
Eva Gottfried
07.03.2021  08:00 Uhr

Die Entwicklung des fetalen Abwehrsystems beginnt recht früh in der Schwangerschaft. Hierzu differenzieren sich die unterschiedlichen Immunzellen aus Vorläuferzellen, den hämatopoetischen Stammzellen. Die Durchmischung und Rekombination verschiedener Gene in der Embryonalentwicklung führt zu einem bei jedem Menschen unterschiedlichen Repertoire an Antigenrezeptoren als Erkennungsstrukturen für Erreger.

Auch wenn das Neugeborene mit einem Arsenal an Schutzmechanismen ausgestattet ist und manche Antikörper schon über die Plazenta der Mutter erhalten hat (Nestschutz), so ist die Entwicklung des Immunsystems bei Geburt noch lange nicht abgeschlossen. Der Immunschutz wird ein Leben lang erneuert, um eine Reaktivität gegen bekannte Erreger aufrechtzuhalten und einen Schutz gegen neue und sich wandelnde Pathogene zu entwickeln. Nur mit ständigem Training bleibt das System funktionsfähig und kann den Körper effektiv schützen (1). Doch wann ist ein Infekt noch hilfreich zum Training des Immunsystems und wann gefährlich?

Physiologische Infektanfälligkeit

Der Begriff der Infektanfälligkeit beschreibt Beeinträchtigungen in der Entwicklung und Funktion des Immunsystems, die physiologisch und pathologisch sein können. Unterscheidungsmerkmale sind Häufigkeit und Verlauf von Infekten, die beteiligten humoralen und zellulären Komponenten und die resultierenden Störungen.

Bei der physiologischen Infektanfälligkeit sind bis zu acht leichte Infekte im Jahr normal, die einen akuten, nicht weiter gefährlichen Verlauf nehmen. Hierzu zählen grippale Infekte von Schnupfen bis Bronchitis und Mittelohrentzündung sowie gastrointestinale Infekte und Dermatitis (Tabelle 1) (2).

Als erste schnelle Antwort auf einen Erreger reagiert das angeborene Immunsystem mit Fresszellen und natürlichen Killerzellen, Antikörpern und Komplementfaktoren zum Abtöten der Eindringlinge. Lässt sich der Erreger hiermit nicht beseitigen, werden T-Lymphozyten hinzugerufen, die zur spezifischen Erkennung und Lyse trainiert sind. Genau für dieses Training sind gelegentliche Infekte wichtig, weil nur im direkten Kontakt mit Fremdantigen eine angemessene Immunantwort aufgebaut wird, die schnell genug, aber nicht überschießend auf Eindringlinge reagiert (2).

Kennzeichen physiologische Infektanfälligkeit pathologische Infektanfälligkeit
Infektionen/Jahr maximal 8 mehr als 8
Schweregrad leicht teilweise schwer, zum Beispiel Pneumonie, Sepsis, Meningitis
Verlauf akut chronisch-rezidivierend
Erreger unterschiedliche mehrfache Infektion mit gleichem Erreger, opportunistische Infektionen, Infektionen mit ungewöhnlicher Lokalisation
Beispiel grippaler Infekt, akute Bronchitis, Otitis media, »Kinderkrankheiten«, Diarrhö, Gastroenteritis, Tonsillitis, Dermatitis primäre Immundefekte – angeborene, seltene Erkrankungen. Einteilung nach den betroffenen Immunkomponenten. Beispiele siehe Tabelle 2
Beispiel grippaler Infekt, akute Bronchitis, Otitis media, »Kinderkrankheiten«, Diarrhö, Gastroenteritis, Tonsillitis, Dermatitis sekundäre Immundefekte – im Lauf des Lebens auf Basis einer Grunderkrankung erworben. Einteilung nach Ursache, zum Beispiel wiederholte schwere Infektionen, HIV, chronische Erkrankung, Tumor, Arzneimittelnebenwirkungen
Tabelle 1: Physiologische und pathologische Infektanfälligkeit

Warnstufe: pathologische Infektanfälligkeit

Warnhinweise für eine pathologische Infektanfälligkeit sind schwere, häufige und chronische Infekte sowie Infektionen mit seltenen Erregern und an ungewöhnlichen Infektionsorten. Bei Kindern sind Gewichtsverlust und Wachstumsstörungen zu beachten; eine Familienanamnese mit pathologischer Anfälligkeit kann mitspielen (Tabelle 1). Außerdem prädisponieren chronische und angeborene Erkrankungen wie Asthma, Diabetes mellitus, Herzerkrankungen, Adipositas und Asthma für eine erhöhte Infektanfälligkeit (2).

Deutet das klinische Bild auf einen Immundefekt hin, werden Blutbild und Immunstatus anhand von Antikörpern, Komplementfaktoren und Immunzellen, wie neutrophilen Granulozyten des angeborenen Immunsystems sowie T-Lymphozyten der zellulären Immunantwort, bestimmt. Eine Neutropenie oder Thrombopenie (verringerte Zahl von neutrophilen Granulozyten oder Blutplättchen) kann eine Begleiterscheinung eines physiologischen, wenig komplizierten Infekts sein, kann aber auch auf einen pathologischen Immundefekt hindeuten. Daher werden zusätzlich weitere Parameter wie CRP (C-reaktives Protein) als Entzündungsmarker untersucht.

Zur Charakterisierung einer pathologischen Situation wurde der Begriff ELVIS eingeführt, der für die Parameter Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität und Summe der Erkrankungsepisoden steht; die als entscheidende Faktoren für Diagnose und Therapie herangezogen werden. Bei pathologischer Infektanfälligkeit, auch als Immundefizienz oder Immundefekt bezeichnet, wird je nach Ursache zwischen primären/angeborenen und sekundären/erworbenen Defekten unterschieden (Tabelle 1) (2).

Primäre Immundefekte

Primäre Immundefekte sind angeboren und beruhen darauf, dass nicht alle Teile des Immunsystems voll ausgebildet und funktionsfähig sind. Inzwischen sind mehr als 340 primäre Immundefekte beschrieben, von denen einige wie SCID (schwerer kombinierter Immundefekt; Severe Combined Immunodeficiency) schon im Neugeborenen-Screening untersucht werden. Primäre Immundefekte zählen zu den seltenen Erkrankungen, die über eine Erkrankungszahl von maximal fünf von 10.000 Menschen definiert sind. In Deutschland sind etwa 3100 Patienten mit primärem Immundefekt bekannt. Es wird jedoch von einer hohen Dunkelziffer und somit einer zehnfach höheren Fallzahl ausgegangen (2).

Klinische Hinweise treten häufig schon im Kindesalter auf, zum Beispiel durch Infektionen mit ungewöhnlichen Erregern, wiederkehrende schwere Infektionen oder mangelndes Ansprechen auf Antibiotika (Tabelle 2). Die Differenzialdiagnose erfolgt anhand immunologischer Labordiagnostik. Weil etwa die Hälfte aller primären Immundefekte auf einem selektiven IgA-Mangel beruht, ist die Zahl der Immunglobuline (IgM, IgG, IgA, IgE) im Blut unter Berücksichtigung der altersabhängigen Normzahl besonders wichtig. Anzahl und Funktion der Immunzellen sowie eine genetische Diagnostik differenzieren weitere Typen der vielfältigen Erkrankungen (2).

Parameter Erklärung
Ursache genetisch angeboren, X-chromosomal vererbt, 60 Prozent der Patienten männlich
Häufigkeit seltene Erkrankungen
Hinweise häufig schon im Säuglings- und Kindesalter. Infektionen durch ungewöhnliche Erreger. Wiederkehrende schwere fiebrige Infekte mit gängigen Erregern. wiederkehrende Abszesse. Chronische Darmerkrankungen. Mangelndes Ansprechen auf Antibiotika
Diagnostik Blutbild – Labor-Immundiagnostik: Immunglobuline IgG, IgM, IgA, IgE, Komplementanalyse, Granulozyten und T-Zell-Funktionstest. Molekulargenetische Diagnostik
Einteilung mehr als 340 Defekte beschrieben, Unterscheidung anhand der hauptsächlich betroffenen Immunkomponenten: – Antikörpermangel, zum Beispiel selektiver IgA-Mangel, Agammaglobulinämie – kombinierte zelluläre und humorale Defekte, zum Beispiel Ataxia teleangiectatica (ATM), Wiskott-Aldrich-Syndrom, schwerer kombinierter Immundefekt (SCID) – kombinierte T- und B-Zelldefekte, zum Beispiel Di-George-Syndrom, lymphoproliferatives Syndrom, chronische mukokutane Candidiasis – Defekte in Phagozytenzahl und Funktion – Komplementdefekte
Therapie je nach Störung Antikörper-Substitution. Immunregulierende Medikation, zum Beispiel Azathioprin und 6-Mercaptopurin. Stammzelltransplantation, Gentherapie. Antibakterielle/antimykotische Therapie
Tabelle 2: Primäre Immundefekte

SCID ist ein Sammelbegriff für weitere angeborene Immundefekte, die auf genetischen Defekten in zellulären Rezeptoren oder Stoffwechselenzymen beruhen. Dies führt in der Regel zum Mangel an T-Lymphozyten, wobei B-Lymphozyten und NK-Zellen je nach Erkrankungsform ebenfalls vermindert sein können. Unbehandelt sterben die meisten betroffenen Kinder schon in den ersten Lebensjahren an Infektionskrankheiten. Um das Infektionsrisiko prophylaktisch zu minimieren, müssen die Patienten unter möglichst sterilen Bedingungen leben, was der Erkrankungsgruppe in den 1970er-Jahren den Namen »bubble boy disease« einbrachte (3).

Für einige SCID gibt es inzwischen etablierte Therapien. Hier zwei Beispiele. Ursache der X-chromosomal vererbten SCID-X1 ist eine Mutation im Interleukin-2-Rezeptor-y-Gen (IL-2-Ry), dessen Aktivierung für die Proliferation und Differenzierung von T- und B-Lymphozyten sowie NK-Zellen essenziell ist. Eine allogene (Fremdspender-)Stammzelltransplantation bietet die Möglichkeit, das Immunsystem zu rekonstituieren, sofern ein passender Spender gefunden wird. In Studien zu einer Gentherapie wird das defekte Gen in den Vorläufern der Immunzellen, den CD34+-hämatopoetischen Stammzellen aus dem Knochenmark, ersetzt. Bevor die modifizierten Zellen in den Patienten zurückgegeben werden, wird der Patient mit dem Zytostatikum Busulfan in niedriger Dosis »konditioniert«. Dies verbesserte in Studien das Anwachsen der veränderten Stammzellen (3, 4).

Auch ADA-SCID beruht auf einen Gendefekt. Bei den Patienten ist das Enzym Adenosin-Desaminase (ADA) fehlerhaft, das an der DNA-Synthese im Rahmen der Zellproliferation beteiligt ist. Infolge des ADA-Mangels kommt es zur Lymphopenie mit Mangel an funktionsfähigen T- und B-Lymphozyten sowie NK-Zellen, zu niedrigen Immunglobulinspiegeln und zu schweren, rezidivierenden opportunistischen Infektionen. Ohne Therapie überleben die Patienten selten länger als zwei Jahre.

In den USA ist seit den 1990er-Jahren pegylierte Adenosin-Desaminase (bovine Pegademase/Adagen®, Enzon Pharmaceuticals, Inc., US) von der FDA zur Enzymersatztherapie zugelassen. In Deutschland stehen als Therapieoptionen die allogene (Fremdspender-)Stammzelltransplantation sowie eine Gentherapie zur Verfügung. Für die seit 2016 zugelassene Gentherapie Strimvelis® wird eine mit CD34+-Stammzellen angereicherte Zellfraktion des Patienten mit einem intakten humanen ADA-Gen in einem Vektorkonstrukt bestückt. Die im Labor modifizierten Zellen werden dem Patienten zum Aufbau eines funktionsfähigen Immunsystems zurückgegeben (5).

Sekundäre Formen

Weitaus häufiger sind sekundäre Immundefekte, die nicht angeboren sind, sondern im Lauf des Lebens erworben werden. Sie treten infolge von schweren Infektionskrankheiten und HIV, bei chronischen und malignen Erkrankungen, als Therapie- und Arzneimittelnebenwirkungen sowie im Alter auf (Tabelle 3).

Bei ernstem Verdacht werden Blutbild und Immunstatus bestimmt, um einen primären Immundefekt auszuschließen. Bei Patienten mit erworbenen Immundefekten gilt es, das Immunsystem zu stärken, bei Infektionen auf eine angemessene antibiotische, antivirale und antimykotische Therapie zu achten und eine ausreichende Immunisierung als Prophylaxe zu gewährleisten – dies alles unter Beachtung möglicher Grunderkrankungen (6, 7).

Ursache, Auslöser Beispiele
Erkrankungen Infektionskrankheiten, Malignom, Leukämie, Proteinverlust, Niereninsuffizienz, Leberzirrhose, Anämie, Agranulozytose, Diabetes mellitus, Autoimmunerkrankungen, HIV-Aids. Multimorbidität
iatrogen, Therapie-assoziiert Bestrahlung, Chemotherapie. Immunsuppressiva wie Glucocorticoide und Biologika. Arzneimittelnebenwirkungen. Transplantation
sonstige Umstände Mangelernährung, Bewegungsmangel, Alter
Tabelle 3: Ursachen sekundärer Immundefekte

Infektionskrankheiten als Auslöser

Leichte Atemwegsinfektionen trainieren das Immunsystem. Wenn diese aber in schwere oder chronische Infekte übergehen, schadet dies dem Immunsystem mehr als dass es hilft. Bei Patienten mit Grunderkrankungen wie Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) ist es wichtig, die Häufigkeit der Infekte, die Erreger und den Verlauf der Erkrankungen im Auge zu behalten (6).

Auch klassische »Kinderkrankheiten« können das Immunsystem schwächen. Beispielsweise kann eine Maserninfektion eine massive Immunsuppression für Monate bis Jahre nach sich ziehen. Diese betrifft nicht nur die Antikörperproduktion durch B-Zellen und damit die schnelle Abwehr anderer Erreger, sondern kann auch die Wirkung von Impfstoffen einschränken (8).

Das Paradebeispiel für ein erworbenes Immundefizienz-Syndrom ist Aids (Acquired Immune Deficiency Syndrome) infolge einer HIV-Infektion. Das Humane Immundefizienz-Virus umgeht die Erkennung durch abwehrende Immunzellen, infiziert insbesondere CD4+-T-Helferzellen und Makrophagen (Fresszellen) und induziert den massiven Verlust von Leukozyten wie T-Lymphozyten. Eine Verringerung der Leukozytenzahl unter 4000 Zellen/Mikroliter bezeichnet man als Leukopenie, bei der die Immunabwehr stark beeinträchtigt ist und ein hohes Infektionsrisiko durch verschiedene Pathogene besteht. Inzwischen gibt es zahlreiche antiretrovirale Medikamente auch für Patienten mit hoch resistenten HI-Viren, weshalb viele Patienten ein relativ normales Leben führen können. Aids ist per se aber nicht heilbar; und bisher ist nur die Eindämmung, nicht aber die Elimination des Virus möglich (9).

Auch eine bakterielle Superinfektion einer eigentlich beherrschbaren Virusinfektion kann problematisch werden. Normalerweise gehen natürliche Killerzellen (NK-Zellen) des angeborenen Immunsystems und T-Lymphozyten des erworbenen Immunsystems gemeinsam gegen Virus-infizierte Zellen vor. Bei einer Doppelinfektion durch Viren und Bakterien wird die natürliche Immunantwort deutlich eingeschränkt, weil NK-Zellen in Gegenwart des bakteriellen Lipopolysaccharids (LPS) die T-Lymphozyten hemmen (10).

Chronische Entzündungen und Krebs

Patienten mit chronischen Erkrankungen wie Typ-2-Diabetes oder Autoimmunerkrankung zeigen eine erhöhte Infektanfälligkeit, weil ihre Immunantwort durch chronische Entzündungen fehlreguliert ist. So behindern aktivierte neutrophile Granulozyten die Wundheilung. Sogenannte AGE (Advanced glycation end products) werden als Endprodukte eines zuckerüberladenen Zellstoffwechsels produziert und deregulieren Leukozyten. Außerdem setzt das Fettgewebe vieler adipöser Diabetes-Patienten Signalstoffe frei, die die zelluläre Immunantwort laufend aktivieren und die Entzündung vorantreiben (11).

Auch eine Krebserkrankung kann das Immunsystem schwächen. So werden bei einer Leukämie große Mengen unreifer und veränderter Zellen aus dem Knochenmark ins Blut freigesetzt, wodurch es zur Leukozytose mit mehr als 11.000 Zellen pro Mikroliter Blut kommt. Die massive Bildung von Leukämiezellen unterdrückt dabei die Entwicklung gesunder Blutzellen und führt zur Deregulation des Immunsystems. Aufgrund der erhöhten Infektanfälligkeit versterben inzwischen mehr Leukämie-Patienten an Infektionen als an der eigentlichen malignen Erkrankung (12). Deshalb erhalten Leukämie-Patienten häufig eine antimikrobielle Prophylaxe und Schutzimpfungen.

Zur Verbesserung der Immunantwort von Leukämie-Patienten steht eine Immunglobulin-Ersatztherapie zur Verfügung. So können Patienten mit CLL oder Multiplem Myelom bei Immunglobulin-Mangel und wiederholten bakteriellen Infektionen Immunglobuline intravenös oder subkutan erhalten (6). Aufgrund der Wirksamkeit und nachweislichen Reduktion von bakteriellen Infektionen wurde die Zulassung eines subkutan zu verabreichenden Präparats (Hyqvia®) im Herbst 2020 auch auf Patienten mit weiteren Antikörpermangelsyndromen ausgeweitet (13).

Arzneistoffe: doppelseitiges Schwert

Eine Auswertung der beim BfArM in den letzten 40 Jahren gemeldeten Nebenwirkungen zeigt drei Wirkstoffklassen als Hauptverursacher: Antithrombotika, sedierende Psychopharmaka und systemische Antibiotika (14). Alle drei beeinträchtigen auch das Immunsystem.

Gerinnungshemmer beeinträchtigen die Funktion und Zahl der Blutplättchen, die im Gesunden nicht nur beim Abheilen von Entzündungen, sondern auch beim Abfangen von Krankheitserregern eine wichtige Rolle spielen (15).

Psychopharmaka wie Clozapin, Olanzapin und Quetiapin können das Blutbild verändern, wobei insbesondere Leukopenie und Agranulozytose (verminderte Leukozyten- und Granulozytenzahl) beschrieben sind. Nicht zuletzt deshalb kann es bei Kombination von Clozapin mit dem Analgetikum Metamizol zu gefährlichen Agranulozytosen kommen (14).

Auch eine Zytostatikatherapie und die Bestrahlung schwächen die Blutbildung und das Immunsystem, weil diese relativ unspezifisch die Zellteilung beeinflussen und alle sich schnell teilenden Zellen besonders stark treffen (16). Dies äußert sich in Nebenwirkungen in Darm (Durchfall), Haarfollikeln (Haarausfall) und dem Blut-/Immunsystem. Zur Anämie kommt es bei Tumorpatienten oft durch verminderte Eisenabsorption und folglich verminderten Sauerstofftransport, was auch das Immunsystem schwächt.

Glucocorticoide, der Folsäure-Antagonist Methotrexat (MTX) und krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARD) sollen überschießende Entzündungsreaktionen, beispielsweise bei rheumatoider Arthritis, bremsen. Die Hemmung entzündungsfördernder Faktoren (TNF­-α, IL-­6 und IL-­17) im Patienten hat aber auch Nebenwirkungen. So werden neben überschießenden Immunreaktionen auch erwünschte Abwehrreaktionen beispielsweise gegen opportunistische Erreger wie Mycobacterium tuberculosis und die klassischen Pilze Aspergillus und Candida gehemmt, weshalb sich diese bei immunsupprimierten Patienten systemisch ausbreiten können (17).

Mikrobiom, Ernährung und Immunsystem

Mikroorganismen, die insbesondere Gastrointestinaltrakt, Haut, Mund- und Nasenraum sowie Lunge und Urogenitaltrakt besiedeln, bilden das Mikrobiom. Die Mikroorganismen im Darm sind wichtig für den Erhalt der Darmschleimhaut, die das darmassoziierte Immunsystem (Gut Associated Lymphoid Tissue, GALT) mit etwa zwei Drittel aller Immunzellen des Körpers beherbergt (18).

Schleimhautschützende Bakterien wie Akkermansia muciniphila und Faecalibacterium prausnitzii produzieren Buttersäure, die für die Energiegewinnung der Darmepithelzellen wichtig ist. Außerdem setzen physiologische Darmbakterien Stoffwechselprodukte wie Biotin und Vitamin B12 sowie Membranbestandteile frei, die das Immunsystem positiv beeinflussen. IgA-Antikörper, entzündungshemmende Signalstoffe wie TGF-β, IL-10 und Indolamin-2,3-dioxygenase (IDO) sowie regulatorische T-Zellen (T-reg) prägen im gesunden Darm ein entzündungshemmendes Milieu. Diese Balance mit einem physiologischen Wechselspiel von Bakterien, Pilzen und Immunzellen kann durch ballaststoffarme Ernährung und systemische Antibiotika nachhaltig gestört werden (18).

Bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wird ein Zusammenhang von schwelenden Entzündungen im Darm und einer Blockade der T-Lymphozyten diskutiert. Bereits anerkannt ist, dass stärke- und ballaststoffreiche Nahrungsmittel die Vermehrung der nützlichen Bakterien fördern, die Barrierefunktion der Darmschleimhaut aufrechterhalten und das Immunsystem unterstützen (16, 18).

Booster für das Immunsystem im Alter

Die physiologische Alterung des Immunsystems wird als Immunseneszenz und Immun-Aging bezeichnet und beruht auf altersbedingten Veränderungen im Erbgut der Zellen. So steigt die Mutationsrate der DNA, außerdem verkürzen sich die Chromosomenenden (Telomere) mit jeder Zellteilung etwas, wovon stark proliferierende Zellen stärker betroffen sind. In den letzten Jahren wurde immer besser erforscht, wie Umwelt- und Umgebungsfaktoren die DNA der Zellen beeinflussen. So werden durch epigenetische Faktoren die DNA-Struktur (das Chromatin), das Ablesen der DNA und die Funktionsfähigkeit der Zellen beeinflusst (19).

Falsche Ernährung (Malnutrition), die Unter- und Überernährung umfasst, ist mit wiederholten Infektionen und chronischer Entzündung assoziiert. So ist bei Protein- und Vitaminmangel nicht nur die primäre schnelle Reaktion der Fresszellen beeinträchtigt, sondern auch die Aktivität der adaptierten Immunantwort durch T-Lymphozyten. Dies verschlechtert das Abklingen von Entzündungen, was sich in einem Anstieg entzündungsfördernder Botenstoffe wie TNF-α, IL-1β und IL-6 sowie Entzündungsmarkern wie CRP widerspiegelt (19).

Eine wichtige Säule zum Erhalt eines gesunden Immunsystems sind Impfungen gegen Infektionskrankheiten. Gerade bei immungeschwächten Patienten tragen Schutzimpfungen zum Aufbau einer kontrollierten Immunantwort bei. Sie unterstützen die Bildung von Antikörpern und die Entwicklung antigenspezifischer T-Lymphozyten, die bei regelmäßiger Auffrischung durch Booster-Impfungen eine gute Immunantwort bis ins hohe Alter bieten können (20).

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