Altern auf Zellebene

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Das Blutproteom sagt Krankheit und Mortalität vorher

Ein Team um Daisy Yi Ding vom Department of Neurology and Neurological Sciences an der Stanford University School of Medicine zeigt in einer aktuellen Arbeit, die das Team im Journal»Nature Medicine« publizierte, dass biologisches Altern auch zwischen einzelnen Zelltypen asynchron verläuft. Eigentlich ist das konzeptionell nicht neu. Bemerkenswert an der aktuellen Arbeit ist aber, dass sich diese zelluläre Heterogenität einfach aus dem Plasmaproteom rekonstruieren lässt, also aus der Gesamtheit aller Proteine, die sich im Blutplasma befinden.

Basis für die Arbeit waren groß angelegte Plasmaproteomdaten von insgesamt 60.542 Personen aus drei unabhängigen Kohorten. Aus dieser riesigen Datenquelle wählten die Forschenden mehr als 7000 im Plasma messbare Proteine aus und ordneten diese anhand von Einzelzell-Transkriptomdaten spezifischen Zelltypen zu. Auf dieser Grundlage entstanden dann sogenannte »zelluläre Altersuhren«. So war es möglich, das biologische Alter einzelner Zellpopulationen aus einer komplexen Blutprobe abzuleiten.

Mithilfe maschineller Lernverfahren entwickelten die Forschenden dann altersabhängige Modelle für mehr als 40 Zelltypen verschiedener Gewebe- und Organsysteme, darunter Neuronen, Gliazellen, Immunzellen, Muskelzellen sowie epitheliale und endokrine Zellpopulationen.

Diese Modelle ließen eine erhebliche interindividuelle Heterogenität erkennen. Offenbar unterscheiden sich Alterungsprozesse zwischen Zelltypen deutlich, und diese Unterschiede sind eng mit Krankheitsrisiken, Mortalität und genetischen Faktoren verknüpft.

So zeigten in den untersuchten Kohorten rund ein Viertel der Personen eine beschleunigte Alterung in nur einem Zelltyp, während etwa 1 bis 3 Prozent eine ausgeprägte Alterung in zehn oder mehr Zelltypen gleichzeitig aufwiesen. Bestimmte Zellpopulationen erwiesen sich als besonders vulnerabel. Unter diesen zeigten beispielsweise neuronale und gliale Zelltypen wie Schwann’sche Zellen oder inhibitorische Neuronen vor allem im hohen Alter eine beschleunigte Alterung. Dagegen traten frühe Alterungssignaturen bei intestinalen Becherzellen und Flimmerepithelzellen bereits in mittleren Lebensjahren auf.

Ganz offensichtlich besitzen verschiedene Zelltypen unterschiedliche zeitliche Fenster biologischer Anfälligkeit. Besonders relevant ist dieses asynchrone Alterungsverhalten im klinischen Zusammenhang. Die zellulären Altersprofile korrelierten offensichtlich sowohl mit bestehenden Erkrankungen als auch mit Krankheitsrisiken, also mit Ereignissen, die in der Zukunft liegen.

Bei Amyotropher Lateralsklerose (ALS) zeigte sich die stärkste Assoziation mit der zellulären Alterung von Skelettmuskelzellen. Personen mit extrem gealterten Myozyten hatten ein 12,7-fach höheres Risiko, innerhalb von 15 Jahren an ALS zu erkranken, als Personen mit biologisch eher jungen Muskelzellen. Tatsächlich lässt sich dieser Zusammenhang bereits Jahre vor der klinischen Diagnosestellung nachweisen, sodass die Forschenden plausibel schließen, dass Zellalterung auf präklinische Krankheitsprozesse hinweisen kann.

Für die Alzheimer-Krankheit identifizierten die Forschenden Astrozyten als einen zentralen Risikofaktor. Extreme Astrozytenalterung war mit einem 12,6-fach erhöhten Erkrankungsrisiko verbunden. Gleichzeitig zeigte sich eine enge Wechselwirkung mit dem APOE-Genotyp. Träger des bekannten Risikoallels APOE4 wiesen im Durchschnitt biologisch ältere Astrozyten, jedoch jüngere Makrophagen auf, während sich bei APOE2-Trägern das umgekehrte Muster fand.

Besonders eindrucksvoll war die Beobachtung, dass homozygote APOE4-Träger mit extrem gealterten Astrozyten innerhalb von 15 Jahren eine Alzheimer-Inzidenz von 38,3 Prozent erreichten. APOE4-Träger mit biologisch jungen Astrozyten entwickelten dagegen praktisch keine Alzheimer-Erkrankung. Die Forschenden sehen darin einen Hinweis darauf, dass astrozytäre Alterungsprozesse eine entscheidende Rolle bei der Umsetzung genetischer Risikofaktoren in manifeste Neurodegeneration spielen könnten.

Aber nicht nur bei neurodegenerativen Erkrankungen erwiesen sich die zellulären Altersuhren als hochgradig prognostisch. Beispielsweise lässt sich aus der Alterung respiratorischer Epithelzellen und alveolärer Typ-II-Zellen das Risiko für Lungenkrebs und COPD voraussagen. Unter Rauchern erhöhte extreme Alterung dieser Zelltypen das Lungenkrebsrisiko zusätzlich um 58 Prozent.

Für Typ-2-Diabetes erwies sich die Alterung myeloischer Zelllinien als stärkster Prädiktor, während bei Herzinsuffizienz Muskel- und Fibroblastenalterung besonders aussagekräftig waren. Für Schlaganfälle wiederum zeigten neuronale Alterungssignaturen die höchste prognostische Relevanz.

Auch Mortalitätsvorhersagen ließen sich aus den individuellen Alterungsuhren ableiten. Hier zeigte sich, dass sowohl die Art der betroffenen Zelltypen als auch die kumulative Belastung durch beschleunigte Alterung entscheidend sind.

Die stärksten Zusammenhänge mit der Gesamtsterblichkeit fanden die Forschenden für Muskelzellen, vor allem Skelettmuskelzellen, Neuronen und Fibroblasten. Personen mit mehr als 20 extrem gealterten Zelltypen wiesen nach 15 Jahren nur noch eine Überlebenswahrscheinlichkeit von etwa 34 Prozent auf, während diese bei Personen ohne ausgeprägte zelluläre Alterung bei rund 90 Prozent lag.

Aus diesen Informationen entwickelte das Team einen »Polycellular Aging Risk Score« (PARS), der Mortalitätsrisiken plattformübergreifend und kohortenunabhängig zuverlässig stratifizieren konnte.

Zusammenfassend lässt sich resümieren, dass die Studie einen der bislang umfassendsten Nachweise dafür liefert, dass sich biologische Alterung auf Ebene einzelner Zelltypen aus einer einfachen Blutprobe quantifizieren lässt. Die Ergebnisse unterstützen die Vorstellung, dass altersassoziierte Erkrankungen nicht nur organ-, sondern auch zelltypspezifische Prozesse widerspiegeln.

Gleichzeitig eröffnet der Ansatz neue Möglichkeiten für die Früherkennung von Erkrankungen, die Identifikation besonders gefährdeter Zellpopulationen sowie die Entwicklung gezielter Präventions- und Interventionsstrategien.

Allerdings betonen die Forschenden auch, dass die Modelle bislang überwiegend in älteren, überwiegend kaukasischen Populationen validiert wurden und dass weitere Untersuchungen in jüngeren und ethnisch diverseren Kohorten erforderlich sind, um einen breiten Einsatz des Modells zu rechtfertigen.