 |  | Theo Dingermann |
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15.10.2026 15:00 Uhr |
Manche Vertreter des Darmmikrobioms produzieren die Fettsäure Pentadecansäure, die das Schlüsselenzym der endogenen Cholesterolsynthese hemmt. / © Adobe Stock/SciePro
Lange ist bekannt, dass bestimmte Vertreter der Gattung Bacteroides bei Menschen mit atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen seltener vorkommen als bei Gesunden. Um diesem Phänomen auf die Spur zu kommen, analysierte das chinesische Forscherteam um Chao Yin vom Shenzhen Key Laboratory for Systems Medicine in Inflammatory Diseases der Sun Yat-sen University in Shenzhen, China, metagenomische Daten von 223 Patienten mit atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen und 189 gesunden Kontrollpersonen. Dabei identifizierten sie Bacteroides uniformis als eine der besonders deutlich mit kardiovaskulärer Gesundheit assoziierten Bakterienspezies. Dies publizierte das Team jetzt im Fachjournal »Nature«.
Um einen möglichen ursächlichen Zusammenhang zu untersuchen, verabreichten die Wissenschaftler ApoE-defizienten Mäusen, die unter einer fettreichen Ernährung besonders ausgeprägt Atherosklerose entwickeln, über zwölf Wochen lebende B. uniformis-Bakterien. Diese Behandlung reduzierte signifikant die atherosklerotische Plaquefläche in der Aorta und der Aortenwurzel. Gleichzeitig sanken die Plasmakonzentrationen von LDL-Cholesterol, Gesamtcholesterol und Triglyceriden. Die HDL-Cholesterolwerte blieben dagegen weitgehend unverändert. Auch die Einwanderung von Makrophagen in die Gefäßwand und verschiedene Marker der systemischen Entzündung gingen zurück.
Die Suche nach dem verantwortlichen bakteriellen Stoffwechselprodukt führte schließlich zur Pentadecansäure (C15:0). Wenn diese Fettsäure allein oral verabreicht wurde, reproduzierte dies wesentliche Effekte der lebenden Bakterien. Bei einer Dosierung von 25 mg/kg Körpergewicht dreimal wöchentlich über acht Wochen verringerte sich die atherosklerotische Plaquelast um ungefähr die Hälfte. Als Vergleichssubstanz diente Atorvastatin.
Besonders interessant ist die Aufklärung des molekularen Wirkmechanismus. Pentadecansäure bindet direkt an die HMG-CoA-Reduktase, das Schlüsslenzym der Cholesterolsynthese im Körper, und hemmt deren enzymatische Aktivität kompetitiv gegenüber dem natürlichen Substrat HMG-CoA. In biochemischen Untersuchungen betrug die halbmaximale Hemmkonzentration (IC₅₀) 15,53 µmol/l. Zum Vergleich: Für Atorvastatin wurde unter denselben Versuchsbedingungen eine IC₅₀ von 0,051 µmol/l bestimmt. Pentadecansäure ist damit auf Enzymebene etwa 300-mal weniger potent als Atorvastatin.
Die Hemmung der hepatischen Cholesterolsynthese löst einen charakteristischen Regulationsmechanismus aus. Durch die Abnahme des intrazellulären Cholesterolspiegels wird der Transkriptionsfaktor SREBP2 aktiviert, der unter anderem die Expression des LDL-Rezeptors steigert. Dadurch nehmen Hepatozyten vermehrt LDL-Partikel aus dem Blut auf, was die LDL-Cholesterolkonzentration im Plasma senkt.
Dass dieser Mechanismus für die antiatherosklerotische Wirkung entscheidend ist, zeigten Versuche mit Mäusen, bei denen das Gen für den LDL-Rezeptor spezifisch in Hepatozyten ausgeschaltet worden war. Bei diesen Tieren verlor Pentadecansäure ihre cholesterolsenkende und plaquereduzierende Wirkung vollständig.
Eine weitere wichtige Erkenntnis betrifft die Herkunft der Pentadecansäure. Die gesättigte Fettsäure mit 15 Kohlenstoffatomen war bislang vor allem als Bestandteil tierischer Lebensmittel, insbesondere von Milchfett und Fleisch von Wiederkäuern, bekannt. Ihre Konzentration im Blut gilt deshalb auch als Biomarker für den Konsum von Milchfett. Die neue Studie zeigt jedoch, dass die intestinale Mikrobiota eine zusätzliche endogene Quelle darstellt.
Bei der Untersuchung von 100 repräsentativen Darmbakterienstämmen fanden die Wissenschaftler die Fähigkeit zur Pentadecansäureproduktion insbesondere bei Vertretern der Bakteriengruppe Bacteroidota. Dazu gehörten neben Bacteroides auch die Gattungen Parabacteroides, Phocaeicola und Alistipes.
Die Biosynthese erfolgt unter Beteiligung von Propionyl-CoA und Acetyl-CoA beziehungsweise Malonyl-CoA. Durch gezielte Ausschaltung bakterieller Gene, die an der Bereitstellung von Propionyl-CoA beteiligt sind, ließ sich die Pentadecansäureproduktion deutlich reduzieren. Entsprechend schwächte sich auch die antiatherosklerotische Wirkung der Bakterien ab. Damit konnten die Forscher einen funktionellen Zusammenhang zwischen mikrobieller Fettsäuresynthese und Atherosklerose nachweisen.
Hinweise auf eine mögliche klinische Relevanz lieferten Untersuchungen an Menschen mit Dyslipidämie. In Stuhlproben von 106 Patienten und 103 gesunden Kontrollpersonen sowie Serumproben von 108 Patienten und ebenfalls 103 Kontrollen waren die Pentadecansäurekonzentrationen bei den Patienten signifikant niedriger.
Darüber hinaus fanden sich in metagenomischen Datensätzen von Menschen mit atherosklerotischen Erkrankungen weniger Gene, die an der bakteriellen Pentadecansäurebiosynthese beteiligt sind. Diese Beobachtungen sprechen für einen Zusammenhang zwischen intestinaler Pentadecansäureproduktion und kardiovaskulärer Gesundheit, belegen allerdings noch keine Kausalität beim Menschen.
Die Bedeutung der Arbeit liegt weniger in der Entdeckung eines möglichen natürlichen Statinersatzes als vielmehr im Nachweis einer bislang unzureichend verstandenen Verbindung zwischen Darmmikrobiom und hepatischem Cholesterolstoffwechsel. Mit der Identifizierung der Pentadecansäure als mikrobiell produziertem HMG-CoA-Reduktase-Hemmstoff wird ein konkreter molekularer Mechanismus beschrieben, über den Darmbakterien die Entstehung atherosklerotischer Gefäßveränderungen beeinflussen können.
