Australien

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Covid-19-Impfstoffprojekt wegen Nebeneffekt gestoppt

Es war vielleicht eine weniger beachtete Meldung, die am 11.Dezember verbreitet wurde. Darin kündigte das Pharmaunternehmen CSL an, den mit der University of Queensland gemeinsam entwickelten SARS-CoV-2-Impfstoffkandidaten UQ-CSL v451 trotz guter Zwischenresultate nicht weiter zu entwickeln.

Der Impfstoffkandidat ist eine interessante Entwicklung, der bisher noch nicht so viel Aufmerksamkeit geschenkt wurde. Das Konsortium setzt hier eine Technologie ein, die als »molecular clamp« (Molekularklemme) bezeichnet wird. Dabei handelt es sich um eine Stabilisierungsdomäne, die das Antigen, das rekombinante Spike-Protein von SARS-CoV-2, in seiner präfusionellen trimeren Form stabilisiert. Das Herstellungsprinzip des »Sclamp«-Antigens wurde auf einem Preprintserver publiziert.

Das Sclamp-Antigen wird rekombinant in Ovarialzellen des Chinese Hamster (CHO) produziert. Die Stabilisierung des Präfusionsantigens ist eine wichtige Voraussetzung, um sicherzustellen, dass Spaltimpfstoffe mit dem aufgereinigten S-Protein als Antigen die Produktion spezifischer Antikörper induzieren, die ein breiteres Spektrum an konservierten Epitopen erkennen, einschließlich konformationeller Epitope, die auf der Virionoberfläche ausgebildet werden.

Das nach vielen Optimierungsschritten eingesetzte Expressionsplasmid enthält die codierende Sequenz für das native Signalpeptid gefolgt von der an bestimmten Stellen modifizierten Version des codierenden Bereichs des S-Proteins. Zum einen wurden die Codons für die Aminosäuren 680-690 durch einen Glycin-Linker (GSG) ersetzt. Darüber hinaus wurde auch der Bereich für die Transmembrandomäne und für den zytoplasmatischen Teil des S-Proteins entfernt. Dazu wurde das 3’Ende des codierenden Bereichs ab der Aminosäureposition 1204 deletiert. An dieses Ende wurde dann die Sequenz für die Molekularklemme anligiert. Dieses Konstrukt wurde als M1GSG bezeichnet. Bemerkenswert ist, dass die Molekularklemme aus einer Teilsequenz des HIV gp41-Proteins besteht. Und hier beginnt das Problem.

Die Daten einer Phase I-Studie waren sehr ermutigend. Aus ihnen ließ sich ableiten, dass der UQ-CSL v451 Covid-19-Impfstoff eine robuste Reaktion gegen das Virus hervorruft und ein starkes Sicherheitsprofil aufweist. Bei den 216 Studienteilnehmern gab es keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse oder Sicherheitsbedenken.

Und dennoch entschloss sich das Konsortium, nach Rücksprache mit der australischen Regierung den Impfstoffkandidaten nicht in die eigentlich jetzt anstehende klinische Phase-II/III-Studie zu überführen.

Die Phase-I-Daten hatten nämlich auch gezeigt, dass nach der Impfung Antikörper gebildet wurden, die gegen die Molekularklemme gerichtet sind. Diese Antikörper interferieren mit bestimmten HIV-Diagnosetests.

Diese Kreuzreaktion war zwar sehr wohl vor Beginn der Studie vorhergesehen worden, und die Probanden wurden von dieser an sich harmlosen Besonderheit des Impfstoffs auch in Kenntnis gesetzt. Die Tragweiter dieser Komplikation erkannte man allerdings dann doch zu spät. Probanden, die mit der Vakzine geimpft werden, müssen nämlich damit leben, dass bei einer Reihe von HIV-Tests ein falsches positives Resultat erhalten wird. Natürlich sind diese Probanden nicht mit HIV infiziert, wie auch nachfolgende Tests eindeutig bestätigten. Es handelt sich hier um ein falsch positives Resultat, das aber sehr reproduzierbar erhalten wird. Nach kritischer Abwägung der Fakten kamen alle Beteiligten zu der Einsicht, diesen Impfstoffkandidaten nicht weiter entwickeln zu können.

Professor Dr. Paul Young, einer der verantwortlichen Wissenschaftler des Impfstoffprojekts, sagte in der Pressemitteilung, dass es zwar möglich sei, den Impfstoff zu überarbeiten, das Team sich aber gegen diese Option entschieden habe. »Dies würde die Entwicklung um mindesten zwölf Monate zurückwerfen. Ich habe zu Beginn der Impfstoffentwicklung gesagt, dass es keine Erfolgsgarantien gibt. Zwar handelt es sich um einen sicheren und gut verträglichen Impfstoff, der die starke virusneutralisierende Wirkung zeigt, die wir uns erhofft hatten. Wir werden jetzt zunächst die Molecular-Clamp-Technologie weiter entwickeln müssen, die zweifelsfrei das Potenzial für eine robuste Plattform für die zukünftige Impfstoffentwicklung hier in Australien hat.«

Der Impfstoffkandidat UQ-CSL v451 wird in die Geschichte als der erste SARS-CoV-2- Impfstoffkandidat eingehen, dessen Entwicklung während der laufenden klinischen Testung gestoppt wurde. Es ist abzusehen, dass dies nicht der einzige Impfstoffkandidat bleiben wird, dem dieses Schicksal ereilt.