Evidenz-Dilemma

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Bedenklicher Trend bei Zulassung von Krebsmedikamenten

In einem im Fachjournal »JAMA« erschienenen Artikel analysieren Forschende um Brian Shkabari von der Division of Cancer Care and Epidemiology am Sinclair Cancer Research Institute der Queen’s University in Kingston, Kanada, die Trends bei der Zulassung von Onkologika durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA). Dabei fällt auf, dass, obwohl immer mehr onkologische Therapieoptionen verfügbar werden, die Zulassungsentscheidungen der FDA zunehmend auf Surrogatparameter und immer seltener auf den Nachweis eines verlängerten Gesamtüberlebens gestützt werden.

Die Forschenden untersuchten sämtliche FDA-Zulassungen für Arzneimittel zur Behandlung solider Tumoren bei Erwachsenen zwischen 2006 und 2025. Berücksichtigt wurden sowohl Erstzulassungen als auch Indikationserweiterungen. Insgesamt identifizierten sie 385 Zulassungsentscheidungen, davon 154 für neue Arzneimittel und 231 für zusätzliche Indikationen bereits verfügbarer Präparate. 105 Zulassungen (27,3 Prozent) erfolgten über das beschleunigte Zulassungsverfahren.

Die Daten dokumentieren zunächst eindrucksvoll den therapeutischen Strukturwandel in der Onkologie. Zwischen 2006 und 2010 entfielen noch 40 Prozent der Zulassungen auf klassische Chemotherapeutika. Im Zeitraum 2021 bis 2025 waren es nur noch 3,9 Prozent.

An ihre Stelle traten insbesondere zielgerichtete Therapien und Immuntherapeutika. Über den gesamten Untersuchungszeitraum machten zielgerichtete Arzneimittel 35,1 Prozent und Immuntherapien 32,7 Prozent der Zulassungen aus.

Besonders dynamisch entwickelten sich zudem Antikörper-Wirkstoff-Konjugate. Ihr Anteil erreichte in den letzten fünf Jahren 9 Prozent.

Doch mit diesem Innovationsschub hat sich zugleich die Evidenzbasis verändert. Von den 385 untersuchten Zulassungen beruhten lediglich 102 (26,5 Prozent) auf Studien, bei denen das Gesamtüberleben als primärer Wirksamkeitsendpunkt berücksichtigt wurde. Bei 283 Zulassungen (73,5 Prozent) bildeten dagegen Surrogatparameter die entscheidende Grundlage.

Noch deutlicher wird die Verschiebung im Zeitverlauf: Zwischen 2006 und 2010 basierten 40 Prozent der Zulassungen auf dem Gesamtüberleben, zwischen 2021 und 2025 waren es nur noch 18,7 Prozent. Umgekehrt stieg der Anteil der Zulassungen auf Basis von Surrogatendpunkten von 60 auf 81,3 Prozent.

Dabei verändert sich sogar die Art der verwendeten Surrogate. In den Jahren 2006 bis 2015 dominierte das progressionsfreie Überleben (PFS). In der vergangenen Dekade wurde dagegen zunehmend die objektive Ansprechrate zum zulassungsentscheidenden Endpunkt. Zwischen 2016 und 2025 war sie mit 128 Fällen der häufigste Surrogatparameter. Das ist klinisch relevant, weil die Korrelation der Ansprechrate mit dem Gesamtüberleben nach Einschätzung der Autoren noch schwächer ist als jene des PFS. Eine Tumorverkleinerung ist eben nicht zwangsläufig gleichbedeutend damit, dass Patienten länger oder besser leben.

Parallel dazu hat sich das Studiendesign verändert. Der Anteil der Zulassungen, die sich auf einarmige Studien ohne Kontrollgruppe stützten, stieg von 12,9 Prozent in den Jahren 2006 bis 2010 auf rund 40 Prozent im jüngsten Fünfjahreszeitraum.

Insgesamt basierten 32,5 Prozent der untersuchten Zulassungen auf Single-Arm-Studien. Bei den restlichen 67,5 Prozent handelte es sich um randomisierte klinische Studien. Gerade bei hochwirksamen Therapien für Patienten ohne etablierte Behandlungsalternativen können einarmige Studien durchaus gerechtfertigt sein. Sie erschweren jedoch die zuverlässige Beurteilung des tatsächlichen klinischen Zusatznutzens.

Besonders kritisch bewerten die Forschenden eine regulatorische Entwicklung, die auf den ersten Blick paradox erscheint. Surrogatendpunkte und einarmige Studien sind traditionell eng mit dem beschleunigten Zulassungsverfahren verbunden. Dieses ermöglicht einen früheren Marktzugang auf Basis vorläufiger Evidenz, verbindet ihn aber mit der Verpflichtung, den klinischen Nutzen anschließend durch konfirmatorische Studien zu bestätigen.

Die aktuelle Analyse zeigt jedoch, dass mittlerweile auch reguläre Zulassungen häufig unmittelbar auf Surrogatendpunkten beruhen. Der Anteil regulärer Zulassungen auf dieser Evidenzbasis stieg von 53,8 Prozent in den Jahren 2006 bis 2010 auf 74,8 Prozent zwischen 2021 und 2025.

Genau darin sehen die Forschenden ein regulatorisches Problem. Wird auf Grundlage eines Surrogatparameters unmittelbar eine reguläre Zulassung erteilt, entfällt jene Sicherheitsschiene, die das beschleunigte Zulassungsverfahren eigentlich bietet: die verbindliche Forderung nach konfirmatorischen Studien, mit denen klinischer Nutzen und Sicherheit nachträglich verifiziert werden sollen. Nach Auffassung der Autoren wird das beschleunigte Zulassungsverfahren damit paradoxerweise zu wenig genutzt, nicht weil die Evidenz bereits überzeugender wäre, sondern weil Medikamente mit begrenzter Evidenz teilweise direkt eine reguläre Zulassung erhalten.

Die Analyse stellt damit nicht grundsätzlich infrage, dass Surrogatendpunkte in der modernen Onkologie notwendig sein können. Sie ermöglichen frühere Zulassungen und damit einen schnelleren Zugang zu innovativen Therapien, gerade bei Erkrankungen mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf. Problematisch wird ihre Verwendung jedoch, wenn die verbleibende Unsicherheit nicht anschließend durch belastbare Daten zu patientenrelevanten Endpunkten aufgelöst wird.

Für die klinische Praxis folgt daraus vor allem eine Forderung nach mehr Transparenz. Eine Zulassung bedeutet nicht automatisch, dass ein Medikament nachweislich das Leben verlängert oder dessen Qualität verbessert.

Ärzte sollten deshalb mit Patienten präzise besprechen, was tatsächlich gezeigt wurde: ein längeres Gesamtüberleben, eine Verzögerung der Progression oder lediglich eine Tumorverkleinerung. Gerade bei Therapien mit erheblicher Toxizität, hohen Kosten oder beträchtlicher Belastung im Alltag wird die Qualität der Evidenz damit selbst zu einem zentralen Bestandteil des Shared Decision Making.