Heiße Eisen im Feuer

Demnach baut die Pharmaindustrie auch weiterhin auf inkretinbasierte Therapien, also Analoga des Inkretins Glukagon-like Petide-1 (GLP-1) wie Exenatid und Liraglutid und Hemmer der Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) wie Sitagliptin, Vildagliptin und Saxagliptin. Vorteile seien, dass diese Substanzen selbst keine Unterzuckerung (Hypoglykämie) verursachen und dass sie nicht zu einer Gewichtszunahme führen, teilweise sogar zur Gewichtsabnahme.

Exenatid als Pflaster und Spray

Schatz informierte, dass Exenatid (Byetta^®) in den USA für die einmal wöchentliche Gabe vor der Zulassung steht. Bislang wird empfohlen, das Mittel zweimal täglich subkutan zu applizieren. Das einmal wöchentliche Therapieschema wird durch eine neue lang wirksame Formulierung möglich, in welcher der Wirkstoff in polymere Mikrokügelchen eingeschlossen ist. Nach subkutaner Injektion werden diese Kügelchen langsam im Körper abgebaut und geben das Antidiabetikum nach und nach ab. Die US-Firmen Eli Lilly und Amylin Pharmaceuticals arbeiten zudem an der transdermalen Applikation von Exenatid. Demnach müssten Typ-2-Diabetiker nur noch einmal täglich ein Pflaster auf die Haut kleben. Ferner befindet sich ein Exenatid-Nasenspray in einer frühen Phase der klinischen Entwicklung.

Nachdem Exenatid im Jahr 2007 zugelassen wurde, kam ein zweiter Vertreter der GLP-1-Analoga in diesem Jahr hierzulande auf den Markt: Liraglutid (Victoza^®). Weitere GLP-1-Analoga könnten zukünftig Taspoglutid und Albiglutid heißen. Beide Substanzen sind Schatz zufolge schon weit fortgeschritten in der klinischen Entwicklung, also in Phase III, und sollen einmal wöchentlich gegeben werden. Zudem arbeitet man dem Mediziner zufolge an oralen GLP-1-Präparaten beziehungsweise oralen GLP-1-Analoga. Die Palette der oralen Antidiabetika könnten zukünftig auch die DPP-4-Hemmer Alogliptin, Linagliptin und Melogliptin erweitern.

Zucker über den Urin verlieren

Eine ganz neue Wirkstoffklasse stellen die Hemmer der renalen Glucoseresorption dar, die Inhibitoren des Sodium-Glucose-Cotransporters 2 (SGLT2). Am weitesten fortgeschritten in der Entwicklung ist Schatz zufolge die Substanz Dapagliflozin. »Diese Substanz befindet sich weit in Phase III und wird bald auf den Markt kommen«, so die Einschätzung des Mediziners. Normalerweise wird die Plasmaglucose in der Niere glomerulär filtriert und im proximalen Tubulus aktiv resorbiert. Als Haupttransporter, der für die Wiederaufnahme von Glucose an dieser Stelle verantwortlich ist, haben Wissenschaftler SGLT2 ausgemacht. SGLT1 ist ein weiterer Natrium-abhängiger Glucose-Cotransporter. Dieser wird unter anderem im Darm exprimiert. Schatz erklärte, wo­rauf es bei der Entwicklung von SGLT2-Hemmern ankommt: Wird auch SGLT1 blockiert, kommt es zu Malabsorptionsproblemen im Darm. Deshalb muss man darauf achten, nur SGLT2 zu hemmen. »Dann verlieren die Patienten den Zucker über den Urin«, fasste der Diabetologe zusammen. Als Vorteile nannte Schatz, dass die Substanz selbst keine Hypoglykämien verursacht und zudem das Körpergewicht abnimmt.

Erst kürzlich wurden beim jährlichen Treffen der European Association for the Study of Diabetes in Wien erste Ergebnisse einer 24-Wochen-Studie der Phase III mit Dapagliflozin der Öffentlichkeit vorgestellt. In dieser randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie erhielten mehr als 500 Typ-2-Diabetiker zusätzlich zu Metformin entweder 2,5, 5 oder 10 mg Dapagliflozin beziehungsweise Placebo als Add-on. Primärer Endpunkt war die Senkung des HbA_1c-Wertes. Diese war in allen Dapagliflozin-Armen signifikant größer als in der ausschließlich mit Metformin behandelten Gruppe. Positive Ergebnisse zeigte der SGLT2-Hemmer auch bei den sekundären Endpunkten Nüchternblutzucker, Patienten mit einem HbA_1c-Wert unter 7 Prozent und Gewichtsabnahme. Unterzuckerungen traten in allen Studienarmen in etwa gleich häufig auf.

Glucokinase als Target

Gewichtszunahme und Unterzuckerungen: Bei einer anderen neuen Wirkstoffklasse, den Glukokinase-Aktivatoren, sind derartige Nebenwirkungen an sich zu erwarten, so Schatz. Im Vergleich zu den SGLT2-Hemmern seien sie in der Entwicklung auch noch nicht so weit vorangeschritten. Die Glucokinase wird in den Betazellen der Bauchspeicheldrüse und in der Leber exprimiert. In der Leber kommt dem Enzym eine regulatorische Funktion im Glykogenstoffwechsel sowie in der Glykolyse zu. In der Bauchspeicheldrüse spielt es eine Rolle bei der Stimulierung der Betazellen und der anschließenden Insulinsekretion. Diese Eigenschaften erklären, warum der Einsatz bei Typ-2-Diabetikern derzeit geprüft wird.

Stresshormon runter, Zucker runter

Ebenso in der Entwicklung sind Glucagon-Rezeptorantagonisten. Bereits in den 1980er-Jahren haben sich Wissenschaftler damit beschäftigt, nun wurde die Forschung wieder neu belebt, so Schatz. Als Gegenspieler des Insulins erhöht Glucagon den Blutzuckerspiegel. Bindet Glucagon an seine Rezeptoren in der Leber, wird gespeicherte Glucose ins Blut abgegeben. Bei Typ-2-Diabetikern, die ohnehin aufgrund von Insulinresistenz einen erhöhten Blutzucker haben, kann die Blockade der hepatischen Glucoseausschüttung einen therapeutischen Nutzen bringen.

Dieser wird auch bei Untersuchungen geprüft, in deren Mittelpunkt das Stresshormon Cortisol steht: Denn Wissenschaftler haben herausgefunden, dass es bei Typ-2-Diabetikern zur Induktion der 11ß-Hydroxysteroid-Dehydrogenase 1 (11ß-HSD 1) kommt, was eine Erhöhung der Cortisol-Konzentration in der Leber zur Folge hat. Da Cortisol zu einer vermehrten Gluconeogenese führt, wird die Insulinresistenz gefördert. Ein neuer Ansatzpunkt in der Diabetesforschung, so Schatz, ist deshalb, den Cortisolspiegel mit einem selektiven Enzymhemmer zu senken.

Duale PPAR-Aktivierung

Auch die Forschung bei den Insulinsensitizern schreitet weiter voran. Eine der untersuchten Substanzen sei zum Beispiel Aleglitazar. Das Molekül kombiniert die mit der PPAR-γ-Aktivierung einhergehenden Verbesserungen der peripheren Insulinempfindlichkeit – und daher auch der Blutzuckereinstellung – mit einer verbesserten Beherrschung der Dyslipidämie, die häufig mit einer PPAR-α-Aktivierung verbunden ist. Hersteller Roche meldet den Beginn von Phase-III-Studien mit Aleglitazar zur Senkung des kardiovaskulären Risikos bei Diabetikern nach überstandenem Herzinfarkt.

Ein Parkinsonmittel gegen Diabetes

Auch ein Blick auf Wirkstoffe, die in anderen Indikationen bereits zugelassen sind, kann Typ-2-Diabetikern einen Nutzen bringen. So hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde einem Bromocriptin-haltigen Medikament (Cycloset™) die Zulassung zur Behandlung von Typ-2-Diabetikern erteilt. Normalerweise kommt der Dopamin-D₂-Agonist eher bei Morbus Parkinson zum Einsatz. In Bezug auf die Blutzuckersenkung ist der genaue Wirkmechanismus des Mutterkornalkaloids bis dato noch nicht bekannt. Auch ein Colesevelam-haltiges Präparat (Welchol^®) ist in den USA zur Behandlung von Typ-2-Diabetikern zugelassen. In Deutschland ist der Wirkstoff bislang nur zur Reduktion der Low-Density-Cholesterol-(LDL-C)-Spiegel bei erwachsenen Patienten mit primärer Hypercholesterolämie zugelassen.

Wie sieht die Behandlung des Typ-2-Diabetes zukünftig aus? Bedeuten die vorgestellten potenziellen, neuen Therapieoptionen auf lange Sicht das Aus für den Marktführer Metformin? Schatz zufolge ist es höchst unwahrscheinlich, dass das Biguanid – und auch die Sulfonylharnstoffe – komplett verdrängt werden. Vielmehr erwartet er gezielte, multimodale Therapieformen. /