Der Mensch als Mosaik |
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03.12.2012 22:13 Uhr |
Von Christina Hohmann-Jeddi / Der Grundsatz, dass alle Zellen eines Organismus die gleiche DNA enthalten, gerät ins Wanken. Vielmehr scheint der Mensch ein genetisches Mosaik zu sein, mit unterschiedlichen Genomen in verschiedenen Zellfeldern.
Eigentlich wollten die Yale-Professorin Flora Vaccarino und ihre Kollegen testen, wie genetisch stabil induzierte pluripotente Stammzellen (iPS) sind. Heraus kam aber eine Veröffentlichung im Fachjournal »Nature«, die an einem genetischen Grundsatz rüttelt (doi: 10.1038/nature11629).
Forscher betrachten iPS als ethisch vertretbare Alternative zu embryonalen Stammzellen. iPS weisen viele Eigenschaften von embryonalen Stammzellen auf. Sie entstehen aber aus ausdifferenzierten Körperzellen, zum Beispiel der Haut, die dann durch Umprogrammierung in einen pluripotenten Zustand zurückversetzt werden. Aus ihnen lassen sich dann quasi alle Zellen des Körpers gewinnen.
iPS gelten aber als genetisch instabil. Sie weisen eine erhöhte Zahl an sogenannten Copy Number Variations (CNV) auf. Bei diesen genetischen Variationen liegen DNA-Abschnitte unterschiedlicher Länge entweder verdoppelt vor oder sind verschwunden. Solche CNV entstehen auf natürliche Weise durch Kopierfehler während der DNA-Replikation. Bei iPS tauchen sie deutlich häufiger als gewöhnlich auf, was Forscher bislang auf die genetische Umprogrammierung oder die Kultur-Methoden zurückführten.
Um zu untersuchen, wie groß das Problem der CNV bei iPS ist, nahm das Forscherteam um Vaccarino kleine Hautproben von sieben Freiwilligen. Aus diesen isolierten die Wissenschaftler Fibroblasten, die sie zu iPS umwandelten. Auf diese Weise legten sie insgesamt 20 verschiedene Zelllinien an. Von diesen sequenzierten sie das gesamte Genom und verglichen es mit dem der Ausgangs-Fibroblasten. Die Forscher entdeckten dabei eine Reihe von CNV, die zwar in den iPS, nicht aber in den Ausgangszellen zu finden waren, was für die genetische Instabilität sprach.
Die verwendete Sequenzierungs-Methode analysierte jedoch nicht das Genom von Einzelzellen, sondern von Millionen Zellen gleichzeitig. Variationen von einzelnen Zellen konnten hier untergehen. Als nächsten Schritt schauten sich die Forscher daher die DNA-Abschnitte mit den identifizierten CNV näher an. Sie replizierten sie mittels PCR und sequenzierten sie dann. Dabei stellten sie fest, dass mindestens die Hälfte der CNV bereits in einem kleinen Teil der Ausgangszellen vorhanden war.
Die Variationen entstehen also nicht neu, sondern reflektieren bereits vorhandene Unterschiede in den Körperzellen, schlussfolgerten die Wissenschaftler. »Das ist eine riesige Menge an genetischen Unterschieden von Zelle zu Zelle«, sagt Alexander Urban von der Stanford University, der an der Untersuchung beteiligt war, in einer Pressemitteilung der Universität. Auch in anderen Organen wie Leber und Niere konnte seine Arbeitsgruppe solche Variationen nachweisen. Der menschliche Körper sei ein Mosaik aus Zellen mit unterschiedlichen Genomen. »Was wir nicht wissen, ist, ob diese Unterschiede gefährlich, hilfreich oder irrelevant sind.« In Gehirnzellen könnten solche CNV sich schädlich auswirken und eventuell an der Entstehung von Erkrankungen wie Schizophrenie oder Autismus beteiligt sein (siehe unten). /
Obwohl Schizophrenie eine starke genetische Komponente hat, war es bislang schwierig, die verantwortlichen Gene und deren Funktion zu identifizieren. Wissenschaftler um Dennis Vitkup von der Columbia University entwickelten nun ein Computerprogramm, das ausgehend von bekannten Risikomutationen die Verbindung der Gene untereinander analysierte. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass die beteiligten Gene in zwei großen Netzwerken organisiert sind, die Funktionen wie Axon-Führung, Synapsen-Bildung und Zellmigration erfüllen. Teile der Netze sind vor allem in der pränatalen Entwicklung stark aktiv, was vermuten lässt, dass Veränderungen, die zu Schizophrenie führen können, schon sehr früh angelegt sind. Ein Netz spielt auch bei der Entstehung von Autismus eine Rolle. Dies werfe die Frage auf, wie Mutationen in ein und demselben Gennetz zwei verschiedene Erkrankungen bedingen können, schreiben die Forscher in »Nature Neuroscience« (doi: 10.1038/nn.3261). Die Antwort liegt bei den sogenannten Copy Number Variations (CNV). Bei diesen sind DNA-Abschnitte entweder verloren gegangen oder dupliziert. Wie die Forscher herausfanden, führten CNV in Genen, die am Dendritenwachstum beteiligt sind, dazu, dass bei Schizophrenie-Patienten das Wachstum gehemmt und bei Autismus-Patienten verstärkt ist. Um die genetischen Grundlagen genau aufzuklären, bedürfe es noch einiger Arbeit, so Vitkup. Er schätzt, dass an beiden Erkrankungen jeweils bis zu 1000 Gene beteiligt sind.
