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Palifermin und Tipranavir

05.12.2005
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Neu auf dem Markt

Palifermin und Tipranavir

von Brigitte M. Gensthaler, München

 

Palifermin, ein humaner Keratinozyten-Wachstumsfaktor, reduziert bei Krebspatienten deutlich Schwere und Häufigkeit von therapiebedingten Entzündungen der Mundschleimhaut. Tipranavir ist ein weiterer Proteasehemmer (PI). Er ist zugelassen zur antiretroviralen Kombinationsbehandlung der HIV-1-Infektion bei mehrfach vorbehandelten Patienten, deren Viren gegen mehrere PIs resistent sind.

 

Palifermin

 

Ein neues Medikament lässt Krebspatienten, die therapiebedingt an schweren Entzündungen der Mundschleimhaut leiden, wieder hoffen. Palifermin ist zugelassen zur Reduktion von Häufigkeit, Dauer und Schweregrad der Mukositis bei Patienten mit hämatologischen Krebsformen, wenn sie myeloablative Therapien erhalten, die häufig schwere Mukositiden hervorrufen und den Einsatz von autologen hämatopoetischen Stammzellen erfordern (Kepivance®6,25 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung; Amgen).

 

Palifermin ist ein humaner Keratinozyten-Wachstumsfaktor (KGF), der in E. coli hergestellt wird, und besteht aus 140 Aminosäuren. Im Vergleich zum endogenen KGF wurden die ersten 23 N-terminalen Aminosäuren entfernt, um die Stabilität des Proteins zu erhöhen. Das Pulver wird vor der Applikation mit 1,2 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst; die Lösung muss vor Licht geschützt und innerhalb einer Stunde (bei Raumtemperatur) intravenös gespritzt werden. Die empfohlene Dosis beträgt 60 µg/kg/Tag. Der Patient erhält drei Dosen vor und drei nach der knochenmarkstoxischen Therapie.

 

Der endogene KGF gehört zur Familie der Fibroblasten-Wachstumsfaktoren und wird von mesenchymalen Zellen gebildet. Nach einer Verletzung der Epithelzellen wird die Synthese hochgefahren. Das Protein bindet an den KGF-Rezeptor, der in sehr vielen Geweben von den Epithelzellen exprimiert wird, und regt dadurch die Proliferation, Differenzierung und Migration von Epithelzellen an. Deren Apoptose sowie die Sekretion von proentzündlichen Zytokinen wie TNF-α und IFN-γ werden reduziert. Außerdem werden zytoprotektive Gene aktiviert, die für antioxidative und entgiftende Enzyme kodieren.

 

Das Studienprogramm schloss 650 Patienten mit hämatologischen Krebsformen ein. In einer randomisierten doppelblinden Studie bekamen 212 Patienten mit Leukämien oder Lymphomen entweder Placebo oder Palifermin. Zur Krebstherapie erhielten sie eine myelotoxische Hochdosistherapie mit Ganzkörperbestrahlung, Etoposid und Cyclophosphamid, gefolgt von der Transplantation peripherer Blutstammzellen. 63 Prozent der Patienten in der Palifermin-Gruppe und 98 Prozent der Placebogruppe entwickelten eine Mukositis Grad 3 oder 4 (siehe Kasten), die im Mittel 6 beziehungsweise 9 Tage anhielt. Die Häufigkeit von Grad-4-Mukositiden ging mit Palifermin signifikant zurück (20 versus 62 Prozent), ebenso der Verbrauch von Opioidanalgetika. Eine komplette parenterale Ernährung war bei 31 Prozent der Patienten gegenüber 55 Prozent nötig. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hautausschlag, Juckreiz, Erytheme, Beschwerden an Mund und Zunge sowie Geschmacksveränderungen, die aber meist mild bis moderat und reversibel waren.

 

Mukositis
Die Mukositis ist eine schwere und oft dosislimitierende Nebenwirkung vieler Chemo- und Strahlentherapien. Wie stark die Mundschleimhaut geschädigt wird, hängt von Art, Dosis und Dosisdichte des Therapieregimes ab. Etwa 70 bis 80 Prozent der Patienten, die sich wegen eines Blutkrebses einer myelotoxischen Therapie und hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterziehen müssen, leiden an oraler Mukositis. Die WHO teilt die Erkrankung in vier Schweregrade ein. Von einer schweren Mukositis spricht man, wenn der Patient an Geschwüren und ausgeprägten Erythemen im Mund leidet und feste Nahrung nicht mehr schlucken kann (Grad 3) oder gar keine Nahrung mehr peroral aufnehmen kann (Grad 4).

Mehr zu den Entzündungen der Mundschleimhaut lesen Sie im Titelbeitrag der PZ 41/05.

 

Tipranavir

 

Ende Oktober hat die Europäische Kommission einen neuen nicht-peptidischen Hemmstoff der HIV-1-Protease zur antiretroviralen Kombibehandlung von mehrfach vorbehandelten Patienten zugelassen. Tipranavir wird in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir eingesetzt bei Erwachsenen, bei denen die Viren gegen mehrere andere Protease-Inhibitoren (PI) resistent geworden sind (Aptivus® 250 mg Weichkapseln; Boehringer Ingelheim).

 

Wie andere PI hemmt auch Tipranavir die Virusreplikation, in dem es die Reifung der viralen Partikel verhindert. In bewährter Weise wird Ritonavir zusätzlich gegeben, da es das hepatische (möglicherweise auch das intestinale) CYP3A4 und die intestinale P-Glykoprotein-Effluxpumpe (P-gp) hemmt und somit die Plasmakonzentration von Tipranavir erhöht. Die Patienten nehmen zweimal täglich 500 mg Tipranavir plus 200 mg Ritonavir zum Essen ein.

 

Die Zulassung, die in den USA bereits im Juni erteilt wurde, basiert auf den 24-Wochen-Daten von zwei vergleichbar angelegten, randomisierten offenen Studien (Resist-1 und -2) mit stark vorbehandelten Patienten. Ausgewertet wurden die Daten von 1159 Patienten. Sie erhielten entweder Tipranavir/Ritonavir oder einen ebenfalls geboosterten Vergleichs-PI (Saquinavir, Amprenavir, Indinavir oder Lopinavir), jeweils kombiniert mit einer individuell optimierten antiretroviralen Therapie. Bei 67 Prozent der Patienten wurden Virenstämme nachgewiesen, die gegen die ausgewählten Vergleichs-PI resistent waren, bei 19 Prozent war dies vermutlich der Fall. Daher ist es nicht verwunderlich, dass der neue Arzneistoff insgesamt besser abschnitt. Nach 24 Wochen waren Tipranavir/Ritonavir in allen Wirksamkeitsparametern überlegen. 34 Prozent der Patienten erreichten eine Virus-RNA-Zahl unter 400 Kopien/ml (16 Prozent im Vergleichsarm); bei 23 Prozent lag die Viruslast unter 50 Kopien/ml (versus 9 Prozent). Die CD4-Zellzahlen stiegen unter der neuen Therapie deutlich stärker an. Allerdings war der neue Arzneistoff bei den Patienten, deren HIV-Stämme empfindlich gegenüber den Vergleichs-PI waren, nicht überlegen.

 

Nach Daten, die bei der 10. Europäischen Aids-Konferenz in Dublin im November vorgestellt wurden, hält die überlegene antiretrovirale Wirksamkeit über 48 Wochen an. Tipranavir, das durch CYP3A4 metabolisiert wird und ein Substrat von P-gp ist, interagiert mit zahlreichen Arzneistoffen. Substanzen, die das Cytochrom-Isoenzym oder die Effluxpumpe beeinflussen, können die Plasmakonzentration drastisch verändern. Daher ist die gleichzeitige Gabe von Rifampicin, Johanniskraut, Antiarrhythmika, Neuroleptika, CSE-Hemmern und weiteren Arzneistoffen kontraindiziert. Wichtig: Bei Patienten mit mittlerer oder schwerer Leberfunktionsstörung darf Tipranavir nicht, bei leichten Störungen nur mit Vorsicht eingesetzt werden, da es in den Studien zu Fällen mit signifikanter Lebertoxizität kam. Alle Patienten müssen während der Therapie engmaschig überwacht werden.

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