Nobelpreis für Arzneistofftargets

Dass Zellen Rezeptoren für die Kommunikation miteinander haben müssen, postulierten Wissenschaftler bereits Ende des 19. Jahrhunderts. Doch bis Ende der 1960er-Jahre blieben Rezeptoren ein theoretisches Konzept. Der damalige Student Robert Lefkowitz sollte an den National Institutes of Health die Vorgänge an der Zellmembran mithilfe von Radioaktivität sichtbar machen. Zunächst erfolglos experimentierte er mit radioaktiv markierten adrenocorticotropen Hormonen und verlor fast die Lust an der Forschung. Doch 1970 gelang der Durchbruch. Lefkowitz konnte verschiedene Rezeptoren identifizieren, darunter den ß-adrenergen Rezeptor. In den Folgejahren fand seine Arbeitsgruppe immer mehr darüber heraus, wie dieser Rezeptor funktioniert.

Der Heureka-Moment

Auch andere Forschungsgruppen beschäftigten sich zeitgleich mit dem Thema. Die US-Amerikaner Alfred G. Gilman and Martin Rodbell entdeckten das G-Protein, wofür sie bereits 1994 den Nobelpreis für Physiologie und Medizin erhielten. Dieses Protein besteht aus drei unteschiedlichen Untereinheiten und wird im Inneren der Zelle an den Rezeptor gekoppelt.

In den 1980er-Jahren verstärkte der junge Brian Kobilka die Arbeitsgruppe von Lefkowitz. Ihm gelang es, das Gen für den ß-adrenergen Rezeptor zu isolieren – keine leichte Aufgabe angesichts der technischen Möglichkeiten dieser Zeit. Anhand der Aminosäuresequenz konnte Kobilka jetzt die molekulare Struktur des Rezeptors vo-raussagen. Dabei bemerkte das Team, dass dieser stark jenem ähnelt, der im Auge für die Umwandlung von Licht in chemische Signale zuständig ist, dem Rhodopsin-Rezeptor. Das war laut Lefkowitz der eigentliche »Heureka-Moment«. Mittlerweile weiß man, dass rund 1000 Gene für verschiedene GPCR kodieren.

Diese Entdeckungen allein hätten vermutlich schon für den Nobelpreis gereicht. Doch in den vergangenen Jahren gelang es Kobilka und Kollegen nach mehr als 20 Jahren Arbeit, Kristallstrukturen des ß₂-adrenergen Rezeptors zu erzeugen. Die ersten, 2007 publizierten Strukturen zeigen den Rezeptor im Komplex mit einem antagonistischen Wirkstoff. Es folgten zwei Agonist-gebundene Strukturen, die 2011 in der Fachzeitschrift »Nature« erschienen. Schließlich gelang es Kobilkas Arbeitsgruppe, den Rezeptor zusammen mit dem G-Protein und Agonisten genau in dem Moment darzustellen, in dem das System in seiner aktivierten Form vorliegt und das Signal ausgelöst wird. Das Nobelpreis-Komitee bezeichnet dieses Bild als »molekulares Meisterwerk«. Es ist die erste Aufnahme eines GPCR »in Aktion«. Wissenschaftler hoffen, mittels solcher Kristallstrukturen passgenaue Arzneistoffe entwickeln zu können, im Falle des ß-adrenergen Rezeptors zum Beispiel für Herz-Kreislauf- und Asthmamedikamente.

Arbeitsgruppe in Nürnberg-Erlangen mitbeteiligt

An der vielbeachteten Arbeit war auch die Arbeitsgruppe von Professor Dr. Peter Gmeiner, Inhaber des Lehrstuhls für Pharmazeutische Chemie an der Friedrich-Alexander-Universität Nürnberg-Erlangen, beteiligt. Das Forscherteam lieferte den synthetisch hergestellten Liganden, mit dem Kobilka und Kollegen die Kristallisierung des ersten Agonist-gebundenen Rezeptors gelang. »Die Erkenntnisse von Lefkowitz und Kobilka sind ein Meilenstein für das Verständnis eines der wichtigsten physiologischen Vorgänge und schaffen die Basis für einen Quantensprung in der Arzneistoffentwicklung«, kommentiert Gmeiner die Entscheidung des Nobel-Komitees. Kobilka und Gmeiner wollen ihre Zusammenarbeit nun intensivieren, um die Arzneistoffentwicklung von GPCR- Liganden voranzutreiben. /