Neue Zweifel an der Zulassungsstudie |
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05.10.2016 09:11 Uhr |
Von Annette Mende / Ging bei der Zulassungsstudie des Gerinnungshemmers Rivaroxaban (Xarelto®) alles mit rechten Dingen zu? Das »British Medical Journal« (BMJ) meldet daran jetzt erneut Zweifel an. Knackpunkt ist wieder die fragliche Validität des INR-Messgeräts, mit dem im Vergleichsarm der ROCKET-AF-Studie die Warfarin-Therapie gesteuert worden war.
Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hatte zwar nach einer Überprüfung des Falls im Februar mitgeteilt, es gebe »genügend Evidenz für die Annahme«, dass die Nutzen-Risiko-Abwägung weiter zugunsten von Rivaroxaban ausfällt. Wie die EMA anhand der ihr vorliegenden Daten zu dieser Einschätzung gelangte, kann BMJ-Mitherausgeberin Dr. Deborah Cohen jedoch nicht nachvollziehen (DOI: 10.1136/bmj.i5131).
Fehlfunktion verschwiegen?
Ihre Nachforschungen hätten ergeben, dass die Firma Janssen schon früh während der ROCKET-AF-Studie von der möglichen Fehlfunktion des Messgeräts gewusst, diese Information aber weder ihrem Entwicklungspartner Bayer noch der US-Zulassungsbehörde FDA weitergegeben habe, so Cohen. Stattdessen habe man bei Janssen ein Sicherheitsprogramm angeleiert, das Covance recheck programme, in dessen Rahmen die von den Patienten mit dem Gerät ermittelten INR-Werte labormedizinisch überprüft wurden. Erst nach der Zulassung von Rivaroxaban war bekannt geworden, dass das in der Studie verwendete INR-Messgerät Alere Inratio teilweise zu niedrige Werte anzeigte. Hersteller Alere hat es unterdessen vom Markt genommen.
Warfarin wird nach INR dosiert, hohe Werte bedeuten eine starke Gerinnungshemmung. Zu niedrige Messergebnisse können somit zu einer Überdosierung von Warfarin geführt haben. Das in der Folge erhöhte Blutungsrisiko hätte einen Nachteil für den Vitamin-K-Antagonisten gegenüber der Vergleichssubstanz Rivaroxaban bedeutet. Mit diesem Vorwurf konfrontiert, verwiesen Janssen und Bayer auf eine »unabhängige Neuanalyse« der ROCKET-AF-Daten, die als Brief an das »New England Journal of Medicine« publiziert wurde und belegte, dass das fehlerhafte Gerät keinen Einfluss auf die Studienergebnisse hatte (DOI: 10.1056/NEJMc1515842). Cohen bezweifelt jedoch die Unabhängigkeit dieser Neuanalyse, weil an ihr Mitarbeiter von Janssen und Bayer federführend beteiligt gewesen seien.
Die Daten der EMA verstärken aus Cohens Sicht die Zweifel an der Verlässlichkeit der Studie. Für pharmakodynamische Untersuchungen waren den Studienteilnehmern in Woche 12 und 24 Blutproben entnommen worden, die teilweise im Labor und teilweise mit dem INR-Gerät untersucht wurden. Diese Proben seien zwar nicht zur Validierung des Geräts vorgesehen gewesen, nun aber, da es um die Messgenauigkeit des Geräts und die Generalisierbarkeit der Studie gehe, von zentraler Bedeutung.
Der INR-Zielbereich im Warfarin-Arm der Studie war 2 bis 3. Der EMA-Report zeige, dass in Woche 12 mehr als 28 Prozent der Patienten, deren Inratio-Gerät Werte unter 3 anzeigte, in Wirklichkeit einen INR über 4 hatten, so Cohen. Weitere dem BMJ vorliegende Dokumente belegten, dass dieser Prozentsatz in Woche 24 sogar auf 33 Prozent anstieg. Je größer der Unterschied zwischen angezeigtem und tatsächlichem INR-Wert, desto höher sei das Blutungsrisiko. Die Autoren der Neuanalyse im NEJM hätten diese Daten nicht berücksichtigt.
Im Gegensatz zur EMA hat die FDA ihre Untersuchung des Falls noch nicht abgeschlossen. Ein Sprecher der Behörde sagte gegenüber dem BMJ, man sei sicher, dass die Raten von Schlaganfällen, Blutungen und anderen klinischen Outcomes im Rivaroxaban-Arm korrekt sind, da die INR-Messgeräte ja nur im Warfarin-Arm zum Einsatz kamen. Das relative Schlaganfall- und Blutungsrisiko von Rivaroxaban im Vergleich zu Warfarin könnte aber von der Funktion der Messgeräte beeinflusst sein. Bislang haben weder die EMA noch die FDA ihre Empfehlungen zu Rivaroxaban geändert.
Bayer wehrt sich
Bayer bezeichnete die Aussagen im BMJ in einer Stellungnahme als irreführend und unzutreffend. Bayer und Janssen hätten »jederzeit sichergestellt, dass die Zulassungsbehörden alle benötigten Informationen hinsichtlich vergangener und laufender klinischer Studien erhalten«. Dazu gehöre ausdrücklich auch das Covance-Programm. Hierbei habe es sich um ein Programm gehandelt, das Prüfärzten der ROCKET-AF-Studie bei Bedarf eine Überprüfung der durch das INR-Messgerät erhobenen Werte in einem Zentrallabor ermöglichte. Die Ärzte hätten dieses Angebot jedoch nur im Einzelfall genutzt. Lediglich 149 von 366 000 INR-Messungen seien im Rahmen des Covance-Programms überprüft worden. Die EMA sei im Juli 2016 zu dem Schluss gekommen, dass die zusätzlichen Daten des Covance-Programms das Fazit nicht verändern, dass ein möglicher Defekt des INR-Messgeräts keinen Einfluss auf die Schlussfolgerungen der ROCKET-AF-Studie hatte.
Bayer weist darauf hin, dass das fragliche Messgerät während des gesamten Studienzeitraums von 2006 bis 2010 von der US-amerikanischen Aufsichtsbehörde FDA zugelassen war und der europäischen CE-Zertifizierung entsprach. Erst vier Jahre nach Abschluss der Studie seien die Mängel bekannt geworden. Nach Prüfung aller bereitgestellten Informationen sei die EMA in ihrem Abschlussbericht im Februar 2016 zu der Einschätzung gekommen, dass Bayer und Janssen keine Kenntnis über den Einfluss der potenziellen Fehlfunktion des INR-Messgeräts in der ROCKET-AF-Studie bis zum 9. September 2015 hatten. /
