Pharmazeutische Zeitung online

Drei neue Präparate im September

30.09.2013  18:04 Uhr

Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand / Seit September sind drei neue Arzneistoffe gelistet: Das Anti­androgen Enzalutamid gegen Prostatakrebs; das Immunstimulans Lipegfilgrastim zur Behandlung von Neutropenien unter Chemotherapie und der mit Thalidomid verwandte Wirkstoff Pomalidomid zur Therapie des multiplen Myeloms.

In Deutschland erkranken etwa 67 000 Männer jährlich neu an Prostatakrebs. Damit gehört das Prostatakarzinom zur häufigsten Krebserkrankung des Mannes. Besondere Risikofaktoren sind das steigende Alter, bestimmte Ernährungsweisen und eine familiäre Belastung. Keinen Einfluss auf das Risiko haben dagegen Testosteron und häufiger Geschlechtsverkehr.

 

Enzalutamid

 

Mit Enzalutamid (Xtandi® 40 mg Weichkapseln; Astellas) kam im September ein neuer oraler Androgenrezeptor-Blocker in den Handel, der mehrere Schritte im Androgen­­­­­rezeptor-Signalweg blockiert. Zugelassen ist der neue Arzneistoff zur Behandlung erwachsener Männer mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom, wenn die Erkrankung während oder nach einer Chemotherapie mit Docetaxel fortschreitet.

Enzalutamid bindet stärker am Androgenrezeptor als die eingeführten Antiandrogene Flutamid, Nilutamid und Bicalutamid und blockiert mehrere Schritte in diesem Signalweg. So hemmt er kompetitiv die Bindung von Androgenen an ihren Rezeptor, unterbindet die Translokation aktivierter Rezeptoren in den Nukleus und hemmt die Bindung an die DNA. Dies geschieht sogar bei einer Überexpression von Androgenrezeptoren und in Prostatakarzinomzellen, die resistent gegenüber anderen Antiandrogenen sind. Unter der Therapie nimmt das Wachstum der Krebszellen ab. Enzalutamid kann deren Zelltod und eine Tumorregression induzieren.

 

Die empfohlene Dosis beträgt 160 mg Enzalutamid oral als tägliche Einmalgabe. Der Patient schluckt vier Kapseln als Ganzes mit Wasser, unabhängig von den Mahlzeiten. Bei schweren Nebenwirkungen sollte die Behandlung unterbrochen und später mit der gleichen oder einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden (120 oder 80 mg).

 

Die Wirkung des neuen Medikaments wurde in einer multizentrischen Phase-III-Studie mit fast 1200 Männern mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom nachgewiesen. Bei allen war der Tumor unter einer Chemotherapie mit Docetaxel erneut gewachsen. In der Studie erhielten die Patienten (randomisiert im Verhältnis 2:1) entweder täglich 160 mg Enzalutamid oder Placebo. Mehr als 70 Prozent der 800 Männer, die das neue Medikament erhielten, waren älter als 65 Jahre.

Die Studie wurde nach einer geplanten Zwischenanalyse, als 520 Patienten gestorben waren, gestoppt. Zu diesem Zeitpunkt zeigte sich ein deutlicher Vorteil für Enzalutamid. Die damit behandelten Patienten hatten im Vergleich zu Placebo eine statistisch signifikant längere Gesamtüberlebenszeit (18,4 versus 13,6 Monate). Auch bei den sekundären Endpunkten (Progression von Prostata-spezifischem Antigen – PSA, radiologisch progressionsfreies Überleben und Zeit bis zum ersten skelettbezogenen Ereignis) war Enzalutamid überlegen. Sehr häufige Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Hitzewallungen. Krampfanfälle traten bei 8 von 1000 Patienten auf, obwohl für einen Krampfanfall prädisponierte Personen von der Studie ausgeschlossen waren. Ebenso waren Männer mit schweren kardiovaskulären Erkrankungen ausgeschlossen. Enzalutamid wird vor allem über CYP2C8 und in geringerem Maß über CYP3A4/5 metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP2C8-Inhibitoren, zum Beispiel Gemfibrozil, und -Induktoren, zum Beispiel Rifampicin, sollte laut Fachinformation möglichst vermieden werden. Ist die Therapie mit einem starken Inhibitor jedoch erforderlich, wird die Tagesdosis von Enzalutamid auf 80 mg reduziert. Der Wirkstoff induziert das Enzym CYP3A4 stark und die Enzyme CYP2C9 und -2C19 moderat. Somit kann er die Wirksamkeit vieler Arzneistoffe beeinflussen. Das volle Wechselwirkungspotenzial zeigt sich unter Umständen erst nach einem Monat Therapie, da dann erst die Steady-state-Plasmakonzentration von Enzalutamid erreicht ist.

 

vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

 

Lipegfilgrastim

 

Die beiden Immunstimulanzien Filgrastim (Neupogen®, Amgen) und Pegfilgrastim (Neulasta®) bekommen Konkurrenz: Seit Anfang September ist mit Lipegfilgrastim (Lonquex® 6 mg Injektionslösung, Teva) ein weiterer rekombinanter humaner Granulozyten-Kolonie stimulierende Faktor (G-CSF) gelistet. Zugelassen ist das neue Präparat wie seine Vorgänger bei erwachsenden Chemotherapie-Patienten, um die Dauer von Neutropenien zu verkürzen und die Häufigkeit von febrilen Neutropenien zu reduzieren. Ausgenommen sind Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie und myelodysplastischen Syndromen.

 

Lipegfilgrastim besteht aus Filgrastim, an das kovalent Methyloxypolyethylenglycol (PEG) gebunden ist. Da­raus resultiert infolge einer verminderten renalen Clearance eine verlängerte Verweildauer. Der neue Arzneistoff bindet wie Filgrastim und Pegfilgrastim an den humanen G-CSF-Rezeptor und bewirkt, dass die Zahl neutrophiler Granulozyten im Blut deutlich ansteigt.

 

Empfohlen wird je Chemotherapie-Zyklus eine 6-mg-Dosis Lipegfilgrastim, die etwa 24 Stunden nach der Chemotherapie subkutan in Abdomen, Oberarm oder Oberschenkel injiziert wird. Geschulte Patienten können die Lösung selbst spritzen. Die Fertigspritze ist im Kühlschrank zwischen 2 und 8 Grad Celsius zu lagern. Nach Entnahme aus dem Kühlschrank, kann das Präparat maximal drei Tage bei unter 25 Grad Celsius aufbewahrt werden. Innerhalb dieses Zeitraums muss es entweder verwendet oder entsorgt werden.

 

Ist bei Patienten eine Überempfindlichkeit auf G-CSF und dessen Derivate bekannt, sollten sie wegen einer potenziellen Kreuzreaktivität kein Lonquex erhalten. Aufgrund der erhöhten hämatopoetischen Aktivität infolge der Behandlung wird eine regelmäßige Kontrolle der Thrombozytenzahl, des Hämatokrits sowie der Leukozytenzahl empfohlen. Ebenso sollte sorgfältig die Milzgröße überwacht werden, da in Zusammenhang mit G-CSF über Fälle von Splenomegalie und Milzrupturen berichtet wurde. Dies sollte vor allem bei Patienten bedacht werden, die über Schmerzen im linken Oberbauch oder im Schulterbereich klagen.

 

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Lungeninfiltraten oder Pneumonie in der Vorgeschichte, da unter Lipegfilgrastim pulmonale Nebenwirkungen auftreten können. Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen auf Lungeninfiltrate sowie erhöhten neutrophilen Granulozyten-Werten können erste Anzeichen für ein Atemnotsyndrom sein. Lonquex sollte dann abgesetzt und eine angemessene Therapie eingeleitet werden. Schwangere sollten den neuen Wirkstoff nicht erhalten und das Stillen sollte während der Behandlung unterbrochen werden.

 

Lipegfilgrastim wurde in klinischen Studien der Phase II und III bei rund 800 Krebspatienten getestet. In einer Phase-III-Studie an 202 Patientinnen mit Brustkrebs erhielten diese zusätzlich zu Doxorubicin/Docetaxel entweder 6 mg Lipegfilgrastim oder 6 mg Pegfilgrastim. Hier erwies sich Lipegfilgrastim im ersten Zyklus bei der mittleren Dauer der schweren Neutropenie als mindestens ebenso wirksam wie das Referenzpräparat. Laut Teva zeigte sich bei der mittleren Zeit bis zur Erholung der neutrophilen Granulozyten sogar ein signifikanter Vorteil zugunsten von Lipegfilgrastim. Auch der Anstieg der neutrophilen Granulozyten als Zeichen der Erholung des Knochenmarks war demnach unter Lipegfilgrastim stärker als beim Referenzprodukt.

 

Sehr häufige Nebenwirkungen sind Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, die in der Regel mit Standard­analgetika beherrschbar sind. Häufige unerwünschte Wirkungen sind Thrombozytopenie, Hypokaliämie, Kopfschmerzen, Hautreaktionen und Brustschmerzen. Auch für Lipegfilgrastim wird nach der Markteinführung ein Pharmakovigilanz-Plan aufgelegt.

 

vorläufige Bewertung: Analogprodukt

 

Pomalidomid

 

Mit Pomalidomid (Imnovid® Hartkapseln, Celgene) ist seit September eine weitere mit Thalidomid verwandte Substanz in Deutschland im Handel. Pomalidomid ist in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplen Myelom indiziert, die zuvor mindestens zwei Vor­therapien, einschließlich Lenalidomid und Bortezomib, erhalten haben und die unter der letzten Therapie eine Progression gezeigt haben. Wie Thalidomid und Lenalidomid darf auch Poma­lidomid nur auf einem T-Rezept verordnet werden.

 

Pomalidomid hat eine direkt gegen das Myelom gerichtete, tumorizide Wirkung, immunmodulierende Wirkungen und hemmt die durch Stromazellen vermittelte Unterstützung des Tumorzellwachstums beim multiplen Myelom. Insbesondere hemmt Pomalidomid die Proliferation und induziert die Apoptose hämatopoetischer Tumorzellen.

 

Patienten nehmen den Wirkstoff peroral ein. Die empfohlene Initialdosis beträgt einmal täglich 4 mg Wirkstoff an den Tagen 1 bis 21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Patienten sollten das Immunmodulans jeden Tag zur gleichen Zeit einnehmen. Die Dosierung kann auf Basis von klinischen Befunden und Laborbefunden auch modifiziert werden. Für das Auftreten von hämatologischen Nebenwirkungen gibt es in der Fachinformation Anleitungen zur Dosisunterbrechung oder -reduktion. Zudem wird dort darauf hingewiesen, dass Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion hinsichtlich Nebenwirkungen besonders sorgfältig zu überwachen sind.

 

Pomalidomid ist strukturverwandt mit dem Contergan-Wirkstoff Thalidomid. Ein teratogener Effekt der neuen Substanz ist damit zu erwarten. Frauen im gebärfähigen Alter dürfen unter Pomalidomid-Therapie nicht schwanger werden. Sie müssen zuverlässig verhüten und sich vor, während und nach der Therapie Schwangerschaftstests unterziehen. In der Schwangerschaft ist der Wirkstoff kontraindiziert. Männer müssen während der gesamten Dauer der Behandlung, während der Einnahmeunterbrechungen und für sieben Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr Kondome verwenden, wenn die Partnerin schwanger oder gebärfähig ist und nicht verhütet.

Die EU-Zulassung basiert auf den Ergebnissen einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie mit 455 Patienten. Sie verglich die Kombination von Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason gegen eine Monotherapie mit hoch dosiertem Dexamethason. Bei den eingeschlossenen Patienten hatten mindestens zwei Vortherapien, darunter Lenalidomid und Bortezomib, versagt und unter der letzten Therapie oder innerhalb von 60 Tagen nach Therapieende war es bei den Patienten zum Krankheitsprogress gekommen. Die Patienten erhielten 4 mg Pomalidomid an den Tagen 1 bis 21 eines 28-Tage-Zyklus plus 40 mg Dexamethason an den Tagen 1, 8, 15 und 22. In der Kon­trollgruppe nahmen die Patienten 40 mg Dexamethason an den Tagen 1 bis 4, 9 bis 12 und 17 bis 20 eines 28-Tage-Zyklus ein. Über-75-Jährige begannen die Behandlung mit 20 mg des Corticoids. Die Therapie wurde jeweils bis zum Progress oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.

 

Im primären Endpunkt des medianen progressionsfreien Überlebens (PFS) ergab sich nach einem medianen Follow-up von vier Monaten ein signifikanter Vorteil für die Kombination aus Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason von 1,8 Monaten (3,6 versus 1,8 Monate). Das Gesamtüberleben war der wichtigste sekundäre Studienendpunkt. Auch hier zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede in den zwei Behandlungsgruppen zugunsten der Kombinationstherapie. Insgesamt waren etwa drei Viertel der Patienten unter Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason zum Stichtag der Datenerhebung noch am Leben, in der Kon­trollgruppe war es nur 62 Prozent. Die Dauer des medianen Gesamtüberlebens wurde nach den Kaplan-Meier-Projektionen für die erste Gruppe noch nicht erreicht, wird aber mindestens 48 Wochen betragen. Im Kontrollarm betrug die Dauer des medianen Gesamtüberlebens 34 Wochen.

 

Darüber hinaus profitierten laut einer Fragebogen-Erfassung Patienten im Kombinationsarm von einer verbesserten Lebensqualität. Im Vergleich zu Hochdosistherapie mit Dexamethason zeigten sich bei den Parametern körperliche Funktion und Fatigue signifikante Unterschiede zugunsten der Kombination aus Pomalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason.

 

Die in Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems, darunter Anämie (46 Prozent), Neutropenie (45 Prozent) und Thrombozytopenie (27 Prozent); allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort, darunter Fatigue (28 Prozent), Pyrexie (21 Prozent) und peripheres Ödem (13 Prozent) sowie Infektionen und parasitäre Erkrankungen, einschließlich Pneumonie (11 Prozent). Nebenwirkungen wie periphere Neuropathie wurden von 12 Prozent der Patienten gemeldet und venöse embolische oder thrombotische Ereignisse von 3 Prozent der Patienten.

 

Tendenziell traten Nebenwirkungen häufiger in den ersten zwei Behandlungszyklen mit Pomalidomid auf. In der Fachinformation wird dazu geraten, die Patienten auf hämatologische Nebenwirkungen, insbesondere Neutropenie, zu überwachen und ein komplettes Blutbild regelmäßig zu kontrollieren. Das komplette Blutbild ist in den ersten acht Wochen der Behandlung wöchentlich und danach monatlich zu kontrollieren.

 

Unter Pomalidomid wurde über Fatigue, Bewusstseinstrübung, Verwirrtheit und Schwindel berichtet. Patienten, die betroffen sind, sollten während der Behandlung keine Fahrzeuge führen, keine Maschinen bedienen und keine gefährlichen Tätigkeiten ausüben.

 

Wenn starke CYP1A2-Inhibitoren, zum Beispiel Ciprofloxacin, Enoxacin und Fluvoxamin, gleichzeitig mit Pomalidomid verabreicht werden, sollten die Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen überwacht werden. Zudem kann das Rauchen von Zigaretten die Exposition gegenüber Pomalidomid durch CYP1A2-Induktion verringern. Apotheker können darauf hinweisen, dass Rauchen die Wirksamkeit des Zytostatikums herabsetzen kann.  /

 

vorläufige Bewertung: Analogprodukt

 

Kommentar

Eine Schrittinnovation, zwei Analogprodukte

Enzalutamid ist eine Weiterentwicklung der bisher bei Prostatakarzinomen eingesetzten Antiandrogenen Flutamid, Nilutamid und Bicalutamid. Es wird dann eingesetzt, wenn das Karzinom nicht mehr auf die genannten Substanzen reagiert. Vor diesem Hintergrund kann Enzalutamid vorläufig als Schrittinnovation bewertet werden.

 

Lipegfilgrastim ist dagegen als klassisches Analogprodukt einzureihen. Es wird wie die vorhandenen Granulozyten-Kolonie stimulierenden Faktoren (G-CSF) bei einer Chemotherapie begleitend eingesetzt, um die Dauer einer Neutropenie zu verkürzen. Vom Pegfilgrastim unterscheidet sich die neue Substanz durch eine zusätzliche Glykolysierung. Klinisch verbessert diese Manipulierung die Wirksamkeit nur marginal.

 

Auch Pomalidomid, das für die Therapie von Patienten mit multiplem Myelom zugelassen wurde, muss nach den vorliegenden Daten als Analogprodukt bewertet werden. In der Struktur ähnelt es dem Lenalidomid (Desoxy-Pomalidomid) und dem Thalidomid (Desamino-Pomalidomid), die beide ebenfalls in dieser Indikation eingesetzt werden. Da Pomalidomid nur für die Second-line-Therapie klinisch getestet wurde, gibt es keinen direkten Vergleich. Ein zusetzlicher Nutzen gegenüber Lenalidomid und Thalidomid ist daher nicht nachgewiesen.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

Ehemaliger PZ-Chefredakteur

Mehr von Avoxa