Den Tumor doppelt ausbremsen |
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23.09.2015 09:38 Uhr |
Von Sven Siebenand, Frankfurt am Main / Das metastasierte Melanom ist die schwerwiegendste Art von Hautkrebs und mit niedrigen Überlebensraten assoziiert. Im September erfolgte die EU-Zulassung für die Kombination aus Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (Mekinist®) zur Behandlung erwachsener Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation. In Studien war diese einer BRAF-Inhibitor-Monotherapie überlegen.
»Die Melanomtherapie befindet sich in einem dynamischen Wandel«, sagte Professor Dr. Dirk Schadendorf vom Universitätsklinikum Essen auf einer von Novartis ausgerichteten Pressekonferenz in Frankfurt am Main. Der Mediziner verwies darauf, dass überhaupt erst seit 13 Jahren bekannt ist, dass BRAF bei malignen Melanomen das am häufigsten mutierte Onkogen ist. Bei gut 40 Prozent aller Patienten mit fortgeschrittenem Melanom könne man eine Mutation im BRAF-Gen nachweisen. Bis vor wenigen Jahren, so Schadendorf, habe die Standard-Therapie im Stadium IV der Erkrankung aus einer Monochemotherapie mit dem Alkylans Dacarbazin bestanden. »Das mittlere Überleben der Patienten betrug mit dieser Behandlung nur circa acht Monate.«
Überlebenszeit verlängert
Einen ersten Meilenstein in der Therapie des metastasierten Melanoms mit BRAF-Mutation stellte laut dem Referenten die Einführung von BRAF-Inhibitoren wie Vemurafenib und Dabrafenib dar. Diese hemmen gezielt die Aktivität der mutierten BRAF-Kinase und sorgen so für eine Störung der dauerhaft aktivierten MAPK-Signalkaskade (Kasten). Schadendorf zufolge konnte das mittlere Überleben damit auf 16 bis 20 Monate erhöht werden.
Die doppelte Hemmung des MAPK-Signalwegs mit Dabrafenib und Trametinib bringt einen zusätzlichen Nutzen. Das zeigen die Ergebnisse der zwei zulassungsrelevanten Phase-III-Studien COMBI-d und COMBI-v. Darin wurde die Kombination bei Erwachsenen mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom und BRAF-V600-Mutation gegen eine Monotherapie mit den BRAF-Inhibitoren Dabrafenib (COMBI-d) beziehungsweise Vemurafenib (COMBI-v) getestet. Unter der Kombination erhielten die Patienten zweimal täglich 150 mg Dabrafenib und einmal täglich 2 mg Trametinib, während in den Monotherapie-Armen zweimal täglich 150 mg Dabrafenib beziehungsweise zweimal täglich 960 mg Vemurafenib gegeben wurden.
Primärer Endpunkt in COMBI-d war das progressionsfreie Überleben, sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die Ergebnisse: Das progressionsfreie Überleben wurde durch die Kombinationstherapie signifikant verlängert und betrug gegenüber Dabrafenib im Median mehr als zwei Monate (11,0 versus 8,8 Monate). Die durchschnittliche Überlebenszeit in der Kombinations-Gruppe lag bei 25,1 Monaten, während sie in der Monotherapie-Gruppe 18,7 Monaten betrug. Auch dieser Überlebensvorteil war statistisch signifikant. Ebenso positive Ergebnisse lieferte die COMBI-v-Studie, in welcher das Gesamtüberleben der primäre Endpunkt und das progressionsfreie Überleben sekundärer Endpunkt gewesen sind. Der mediane Überlebensvorteil unter Kombi-Therapie im Vergleich zu Vemurafenib betrug mehr als sieben Monate (25,6 versus 18,0 Monate) und war statistisch signifikant. Auch das progressionsfreie Überleben wurde durch die Kombinationstherapie signifikant verlängert und betrug gegenüber Vemurafenib im Median mehr als vier Monate (11,4 versus 7,3 Monate).
»Insbesondere Patienten mit geringer Tumorlast und jene mit normalen Werten des Tumormarkers Laktatdehydrogenase profitieren von der Kombination«, sagte Schadendorf. Insgesamt sei diese auch gut vertragen worden und die Nebenwirkungen seien gut beherrschbar. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse unter der Kombinationstherapie, die in beiden Studien bei mindestens 20 Prozent der Patienten auftraten, waren Fieber, Fatigue, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schüttelfrost, Durchfall, Hautausschlag, Gelenkschmerzen, Erbrechen, Bluthochdruck und Husten. Der Referent kann sich angesichts der Studienergebnisse vorstellen, dass die Kombinationstherapie zu einem neuen Therapiestandard beim BRAF-mutierten Melanom werden wird. /
