Genom beeinflusst das Ansprechen |
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12.09.2017 10:07 Uhr |
Von Kerstin A. Gräfe / TNF-Inhibitoren haben die Therapie chronisch-entzündlicher Erkrankungen revolutioniert. Allerdings sprechen etwa 30 Prozent nicht auf die Behandlung an. In der DPhG-Mitgliederzeitung »Pharmakon« informieren Professor Dr. Theo Dingermann und Dr. Ilse Zündorf über potenzielle genetische Ursachen.
TNF-Inhibitoren zählen aufgrund ihrer guten Wirksamkeit mittlerweile zu den am häufigsten verschriebenen rekombinant hergestellten Arzneimitteln. Demgegenüber stehen hohe Therapiekosten sowie eine geringe Ansprechrate. Wünschenswert wären daher Biomarker, mit deren Hilfe Responder und Non-Responder identifiziert werden können.
Das Ansprechen auf eine Therapie hängt von verschiedenen patienten-individuellen Faktoren ab. Beispielsweise beeinflussen die Grundaktivität der Erkrankung sowie das Geschlecht den Therapieerfolg. Zusätzlich können psychische Faktoren eine Rolle spielen. Allerdings lässt sich damit nur ein Teil der niedrigen Ansprechrate erklären und somit liegt die Vermutung nahe, dass zudem genetische Ursachen die Variabilität in der Response beeinflussen.
TNF-Gen im Fokus
An erster Stelle steht hier das Gen für TNF selbst. Für das humane Gen sind insgesamt 745 verschiedene Einzelbasenmutationen gelistet, wobei nicht alle für den therapeutischen Effekt relevant sind. Ein prominenter Polymorphismus befindet sich im Promotor des TNF-Gens. An Position –308 kann entweder Guanin (G) oder Adenin (A) stehen, was die Bindung von Transkriptionsfaktoren und damit wiederum die Genexpression beeinflusst. Liegt ein G-Allel vor, wird weniger Protein gebildet, was in manchen Studien mit einer besseren Ansprechrate auf eine Therapie mit Etanercept, Infliximab und Adalimumab assoziiert war.
Die nächsten Beteiligten auf dem Weg vom Signal zum Effekt sind die beiden Rezeptoren TNFR1 und TNFR2. Das Gen für TNFR1 liegt auf dem Abschnitt 12p13.31 im Genom, während die Information für TNFR2 auf 1p36.22 codiert ist. Von beiden Genen sind zahlreiche Einzelbasenmutationen registriert. Bisher ist die Relevanz der genetischen Varianten für die Anti-TNF- Therapie jedoch als eher gering einzustufen.
TNF-Blocker sind der Themenschwerpunkt der aktuellen Ausgabe von »Pharmakon«, der Zeitschrift für Mitglieder der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG). Sie enthält neben dem hier vorgestellten Beitrag von Professor Dr. Theo Dingermann und Dr. Ilse Zündorf unter anderem Artikel über den Einsatz dieser Wirkstoffe in der Rheumatologie und Dermatologie sowie über den Kostenaspekt. »Pharmakon« erscheint sechsmal jährlich. Jede Ausgabe hat einen inhaltlichen Schwerpunkt, der in mehreren Beiträgen aus unterschiedlichen Perspektiven aufbereitet wird. Ein kostenloses Abonnement ist in der DPhG-Mitgliedschaft inbegriffen. Die Zeitschrift ist auch als Einzelbezug erhältlich. Weitere Informationen finden Interessierte auf pharmakon.info.
Auch die genetische Variabilität bei den Toll-like-Rezeptoren, die an der ersten Immunabwehr beteiligt sind, scheint eine Rolle zu spielen. In einem Kandidatengenansatz bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen wurden Einzelbasenmutationen in den Genen für die Rezeptoren TLR2, TLR4 und TLR9 gefunden, die die Ansprechrate auf eine Anti-TNF-Therapie beeinflussen.
In der Datenbank PharmGKB (www.pharmgkb.de) sind noch eine Reihe weiterer Gene und Einzelbasenmutationen aufgeführt, die mit einem niedrigen Evidenzgrad mit einem veränderten Ansprechen auf eine Anti-TNF-Therapie assoziiert werden. Diese Ergebnisse resultieren aus verschiedenen Studien mit mehr oder weniger großen Probandenzahlen, die wegen verschiedener Erkrankungen mit unterschiedlichen Molekülen behandelt wurden. Auch hier ergeben zum Teil identische Einzelbasenmutationen bei verschiedenen Studien-Populationen konträre Effekte.
Viele Studien, keine Aussage
Die Autoren schlussfolgern, dass genetische Faktoren für den relativ hohen Non-Responder-Anteil bei Patienten unter Anti-TNF-Therapie mitverantwortlich sind. Klinisch verwertbare genetische Biomarker für ein Ansprechen beziehungsweise Nichtansprechen auf eine TNF-Therapie ließen sich jedoch trotz der mittlerweile beachtlichen Zahl an Studien bisher nicht ableiten. /
