Neuer Wirkstoff toppt ACE-Hemmer |
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10.09.2014 09:56 Uhr |
Von Rolf Thesen / In der Behandlung der systolischen Herzinsuffizienz könnte sich ein Paradigmenwechsel vollziehen. Die bislang größte Studie zum klinischen Nutzen einer Pharmakotherapie bei dieser Erkrankung wurde vorzeigt gestoppt, da sich der neue Wirkstoff LCZ696 in einer Zwischenanalyse dem Goldstandard Enalapril klar überlegen zeigte.
An der Studie PARADIGM-HF, deren Ergebnisse im « New England Journal of Medicine« veröffentlicht sind, nahmen 8442 Patienten mit systolischer Herzinsuffizienz der NYHA-Stadien II bis IV und mit einer Ejektionsfraktion von maximal 40 Prozent teil (doi: 10.1155/2012/383796). Sie erhielten zusätzlich zur bestmöglichen Standardtherapie randomisiert zweimal täglich entweder 10 mg Enalapril oder 200 mg LCZ696. Da es unter LCZ696 signifikant seltener zu kardiovaskulären Todesfällen oder Klinikeinweisungen (primärer Endpunkt der Studie) kam, wurde die von Novartis finanzierte Studie nach einer medianen Beobachtungszeit von 27 Monaten vorzeitig beendet.
So starben von den LCZ696-Patienten 914 (21,8 Prozent), von den Enalapril-Patienten 1117 (26,5 Prozent). Die Häufigkeit Herzinsuffizienz-bedingter Klinikeinweisungen lag mit dem neuen Wirkstoff um circa 20 Prozent niedriger als unter dem ACE-Hemmer. Zudem konnte unter LCZ696 die Wahrscheinlichkeit, aufgrund einer kardiovaskulären Ursache zu sterben, um relativ 21 Prozent gesenkt werden. Damit wäre der Unterschied zwischen LCZ696 und der Standardtherapie in etwa so groß wie der Unterschied zwischen den heutigen ACE-Hemmern und Placebo.
Insgesamt zeigte sich der neue Wirkstoff gut verträglich. Unter LCZ696 kam es im Vergleich zu Enala-pril häufiger zu Angioödemen (19 versus 10 Prozent). In keinem Fall trat jedoch eine lebensbedrohliche Atemnot auf. Drei Patienten mussten unter LCZ696 wegen eines Angioödems in eine Klinik eingewiesen werden, unter dem ACE-Hemmer nur einer. Auch symptomatische Hypotonien waren unter LCZ696 häufiger, dagegen kam es unter Enalapril öfter zur Nierenfunktionsstörungen, Hyperkaliämie und Husten, einer bekannten Nebenwirkung aller ACE-Hemmer.
Dualer Wirkmechanismus
LCZ696 ist ein dualer Wirkstoff, der aus Valsartan und Sacubitril besteht. Er blockiert einerseits das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem durch Valsartan und hemmt zusätzlich das Enzym Neprilysin durch Sacubitril. Neprilysin ist ein körpereigenes Enzym, die vor allem in der Niere, aber auch in der Lunge gebildet wird. Es baut verschiedene endogene vasoaktive Enzyme wie natriuretische Peptide oder Bradykinin ab und greift so in Signalwege ein, die unter anderem zu einer Verengung der Gefäße führen. Wird Neprilysin gehemmt, steigen die Blutspiegel dieser Hormone an, infolgedessen es zu einer Senkung der Vor- und Nachlast sowie zu einer Steigerung des Herzzeitvolumens kommt. Mit einer Zulassung in den USA ist möglicherweise schon bald zu rechnen, da die US-Arzneimittelbehörde FDA den Zulassungsantrag von LCZ696 im Rahmen eines beschleunigten Verfahrens bearbeitet. In Europa soll die Zulassung Anfang 2015 beantragt werden, so Novartis.
Potenzieller Wermutstropfen
Doch wo Licht ist, ist auch Schatten. Neprilysin spielt in verschiedenen physiologischen Prozessen eine wichtige Rolle. Unter anderem ist bekannt, dass die Zink-haltige Endopeptidase im menschlichen Gehirn das Protein β-Amyloid abbaut, das sich in seiner unlöslichen Form an den Gehirnzellen ablagert und im Verdacht steht, für die Entstehung der Alzheimer-Krankheit mitverantwortlich zu sein. Deshalb wird Neprilysin bereits als Target für potenzielle Antidementiva untersucht. Eine längerfristige Einnahme des neuen Herzmedikaments könnte demnach möglicherweise Demenzen begünstigen beziehungsweise deren Entwicklung beschleunigen. /
