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Mittel gegen Seneszenz

Antiaging und mehr

22.08.2018
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Von Annette Mende / Wenn Zellen altern und dabei bestimmte Eigenschaften verlieren, nennt man das Seneszenz. Dieser Vorgang wird als Auslöser für eine Reihe von altersbedingten Erkrankungen angesehen. Durch akute Intoxikation können Zellen aber auch plötzlich seneszent werden. Medikamente gegen die Seneszenz wären daher wünschenswert – und sind womöglich bereits in Sicht.

 

Zellen verändern im Laufe des Alterungsprozesses ihre Genexpression. In der Folge hört die seneszente Zelle zwar ­irgendwann auf, sich zu teilen, stirbt aber nicht ab, sondern setzt entzündungsfördernde Botenstoffe frei. Im Laufe der Zeit steigt in verschiedenen Körpergeweben die Last an seneszenten Zellen, was gemeinhin als wichtiger Faktor für altersbedingte Fehlfunktionen und Erkrankungen angesehen wird. Belegt war diese treibende Rolle der ­seneszenten Zellen im Alterungsprozess bislang jedoch nicht.

Injektion löst Alterung aus

 

Einen experimentellen Beweis für diese Theorie liefert nun eine US-amerikanische Arbeitsgruppe von der Mayo Clinic in Rochester. Den Forschern um Dr. Ming Xu gelang es im Tiermodell, bei jungen Mäusen anhaltende körperliche Einschränkungen durch die Injektion von nur wenigen seneszenten Zellen auszulösen. Bei älteren Tieren führte eine noch geringere Menge an seneszenten Zellen sogar zu einer Verkürzung der Lebenszeit, wie die Forscher in »Nature Medicine« berichten (DOI: 10.1038/s41591-018-0092-9).

 

In einem zweiten Schritt testeten die Forscher, ob sich seneszente Zellen mit einem sogenannten Senolytikum gezielt ausschalten lassen. Hierzu ­behandelten sie zunächst isoliertes menschliches Fettgewebe, das reich an senszenten Zellen war, mit dem Krebsmittel Dasatinib (Sprycel®) und dem Pflanzeninhaltsstoff Quercetin. Diese Kombination hatte sich in früheren Versuchen als wirksam gegen seneszente Zellen erwiesen. In den Gewebeproben war daraufhin ein deutlicher Rückgang der Sekretion von pro­inflammatorischen Zytokinen zu verzeichnen. Mäuse, die oral mit der Wirkstoffkombi behandelt wurden, zeigten anschließend eine verbesserte körper­liche Funktion, ein um 36 Prozent verlängertes Überleben und eine um 65 Prozent reduzierte Mortalität. Das galt sowohl für junge Mäuse, bei denen der Alterungsprozess durch Gabe seneszenter Zellen induziert worden war, als auch für natürlich gealterte Mäuse.

 

Wie die beobachteten Effekte zustande kommen, ist derzeit noch nicht geklärt. Der Tyrosinkinase-Hemmer ­Dasatinib, der in erster Linie die BCR-ABL-Kinase blockiert, wird normalerweise bei Leukämiepatienten mit einem sogenannten Philadelphia-Chromosom eingesetzt. Quercetin ist ein potentes Antioxidans. Die Forscher planen nach dieser Proof-of-Concept-Studie nun einen ersten Einsatz beim Menschen im Rahmen einer klinischen Studie. Nach Metformin und Nikotinamidmono­nukleotid (NMN), einer Vorstufe des ­Enzym-Kofaktors NAD+, könnte die Kombination Dasatinib/Quercetin somit das dritte Senolytikum in klinischer Erprobung werden (lesen Sie dazu auch PZ 7/2018, Seite 28).

 

Seneszenz schädigt Leber

 

Eine weitere Klasse von Wirkstoffen kommt hierfür womöglich ebenfalls infrage: die eigentlich zur Bekämpfung von Krebs entwickelten Hemmstoffe des Immunmodulators Transforming Growth Factor-β1 (TGF-β1).

Sie wurden von einer Gruppe um Dr. Thomas Bird von der Universität Edinburgh jetzt im Tierversuch bei akuter Leberintoxika­tion erfolgreich getestet. Das Wirk­prinzip auch hier: die Verhinderung der Seneszenz.

 

Anders als andere Organe hat die Leber normalerweise die Fähigkeit, beschädigtes Gewebe neu zu bilden. Bei massiven Schäden, etwa durch eine Paracetamol-Überdosierung, stößt die Regenerationsfähigkeit aber an eine Grenze und es droht akutes Leber­versagen. N-Acetylcystein (NAC) kann als Antidot die Bildung eines toxischen Paracetamol-Metaboliten verhindern, jedoch eine bereits eingetretene Schädigung der Leberzellen nicht rückgängig machen. NAC sollte daher rasch nach der Paracetamol-Überdosis gegeben werden, möglichst innerhalb von acht Stunden. Nach 24 Stunden ist die Wirkung des Antidots fraglich.

 

In dem Versuch von Bird und Kollegen wendete die Gabe eines TGF-β1-Inhibitors einen Paracetamol-induzierten akuten Leberschaden bei Mäusen ab und begünstigte die Regeneration des Organs – auch dann noch, wenn NAC schon nicht mehr wirksam gewesen wäre. Die Mäuse überlebten bei Gabe eines TGFβ1-Inhibitors eine durch Überdosis von Paracetamol ausgelöste akute Schädigung der Leber, die ansonsten tödlich verlaufen wäre.

 

Achtung ansteckend

 

Wie die Autoren im Fachjournal ­»Science Translational Medicine« ausführen, basiert dieser Effekt darauf, dass durch die TGF-β1-Blockade eine Ausbreitung der Zellseneszenz im Leber­gewebe verhindert wird (DOI: 10.1126/scitranslmed.aan1230). Denn eine akute Schädigung der Leber führt zur Seneszenz von Hepatozyten. Die seneszenten Zellen können dann in einer Art Kettenreaktion benachbarte Zellen quasi anstecken; die Seneszenz verbreitet sich dabei von Zelle zu Zelle und vorher gesunde Zellen weisen anschließend ebenfalls die Eigenschaften von seneszenten Zellen auf.

 

Diesen Vorgang konnten die Forscher bei gentechnisch veränderten Mäusen beobachten. Sie fanden he­raus, dass die Ausbreitung der Seneszenz über den TGF-β1-Rezeptor vermittelt wird. Der TGF-β-Signalweg ist im Körper an vielen Vorgängen beteiligt, darunter Proliferation, Differenzierung, Apoptose und Adhäsion von Zellen. Das macht ihn zu einem potenziellen ­Ansatzpunkt für Krebstherapien. Laut einer Übersichtsarbeit aus dem vergangenen Jahr befinden sich diverse TGF-β-Inhibitoren in klinischer Entwicklung, darunter chemisch definierte Wirk­stoffe (Small Molecules), Antikörper, Impfstoffe und Antisense-Oligonukleo­tide (»Oncoimmunology«, DOI: 10.1080/ 2162402X.2016.1257453). Der aktuellen Studie zufolge könnte auch die akute Leberintoxikation eine Indikation darstellen. /

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