Wie kam NDMA ins Valsartan? |
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18.07.2018 10:29 Uhr |
Von Daniela Hüttemann, Annette Mende und Stephanie Schersch / Sartane, wie das aktuell von einer großen Rückrufaktion betroffene Valsartan, lassen sich auf viele verschiedene Weisen synthetisieren. Bei dem vom chinesischen Produzenten Zheijang Huahei Pharmaceutical verwendeten Verfahren kann offenbar N-Nitrosodimethylamin (NDMA) als Nebenprodukt entstehen – und das schon seit 2012.
Nach aktuellen Vermutungen könnte bereits seit einer Umstellung des Herstellungsverfahrens im Jahr 2012 bei der Produktion von Valsartan beim chinesischen Hersteller Zhejiang Huahai Pharmaceutical als Verunreinigung N-Nitrosodimethylamin (NDMA) entstanden sein. Bei dem neuen Verfahren kann NDMA als Nebenprodukt gebildet werden, informiert das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) auf seiner Homepage. Demnach könne NDMA bei einer säurekatalysierten Reaktion von Dimethylamin mit Nitritsalzen entstehen. Welches Verfahren genau Zhejiang Huahai Pharmaceutical einsetzt, ist bislang nicht veröffentlicht worden.
Wahrscheinlich karzinogen
NDMA, das auch als Dimethylnitrosamin (DMN) bezeichnet wird, ist eine flüssige, wasserlösliche Substanz ohne charakteristischen Geruch. Chemisch gehört sie zur Gruppe der Nitrosamine (siehe Kasten). Die Internationale Agentur für Krebsforschung der Weltgesundheitsorganisation (IARC) und die EU stufen NDMA als wahrscheinlich krebserregend beim Menschen ein.
»Es gibt eine Vielzahl von Synthesewegen für Sartane«, erläutert Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz, Professor für Pharmazeutische Chemie an der Goethe-Universität in Frankfurt am Main, gegenüber der Pharmazeutischen Zeitung. Bekannt sei das Syntheseverfahren des Originalherstellers Novartis. Hier könne man ausschließen, dass Nitrosamine als Nebenprodukte entstehen, so Schubert-Zsilavecz.
Um einen Wirkstoff in Verkehr zu bringen, muss der Produzent dessen Qualität belegen. Dazu kann er sein Herstellungsverfahren vom Europäischen Direktorat für Arzneimittelqualität (EDQM) bewerten lassen. Diese Behörde gehört zur Europäischen Arzneibuchkommission, ist im Europarat in Straßburg angesiedelt und wird von einer deutschen Apothekerin geleitet. Das EDQM prüft, ob die im Europäischen Arzneibuch vorgesehenen Prüfungen geeignet sind, um die Qualität des auf diese Weise synthetisierten Wirkstoffs sicherzustellen. Ist das der Fall, stellt das EDQM dem Produzenten für sein Verfahren ein sogenanntes Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia (CEP) aus.
Verfügt ein Produzent über ein CEP, muss zudem sichergstellt sein, dass bei der Produktion die Regeln der guten Herstellungspraxis (GMP) eingehalten werden. Dies wiederum hat der Hersteller, der den Wirkstoff in seinem Arzneimittel verwendet, im Rahmen regelmäßiger Vor-Ort-Auditierungen zu überprüfen.
Laut BfArM hatte der chinesische Hersteller vom EDQM ein CEP erhalten, nachdem die Behörde die Änderung der Produktionsweise bewertet hatte. Ob das eine Fehlentscheidung war, ist derzeit unklar. Dem BfArM zufolge prüft das EDQM momentan, seit wann die Verunreinigung nachweisbar ist. Zudem werde überprüft, ob es auch NDMA-Verunreinigungen bei anderen Valsartan-Herstellern gibt, die einen vergleichbaren Syntheseweg nutzen. Unklar ist derzeit auch, ob bei der Herstellung anderer Sartane ebenfalls NDMA entstehen könnte.
Auf andere Präparate ausweichen
Aufgefallen war die Verunreinigung bei Zhejiang Huahai Pharmaceutical selbst, als das Unternehmen im Rahmen der Produktion für einen Fertigarzneimittelhersteller in Spanien eine entsprechende Untersuchung durchführte. Pharmaunternehmen, die den Wirkstoff in ihren Präparaten verwenden, analysierten daraufhin ihre Produkte. Ersten Ergebnissen zufolge kann es als wahrscheinlich angesehen werden, dass die Verunreinigung tatsächlich auch in den Endprodukten, also den Fertigarzneimitteln, enthalten sein könnte. Das BfArM empfiehlt mittlerweile betroffenen Patienten, ihren Arzt zwecks Umstellung auf ein nicht verunreinigtes Valsartan-Präparat beziehungsweise einen anderen Wirkstoff aufzusuchen.
N-Nitrosamine sind N-Nitrosoverbindungen von Aminen, die sehr giftig und vielfach krebserregend sind. Sie gehören laut dem Bundesinstitut für Risikobewertung (BfR) zu den am intensivsten bearbeiteten Stoffklassen in der Toxikologie. Eine Exposition gegenüber N-Nitrosaminen kann über die Nahrung geschehen, insbesondere über gepökeltes oder geräuchertes Fleisch und geräucherten Fisch, aber auch über das Passivrauchen. Kleine Kinder können die Stoffe zudem über Gummispielzeug aufnehmen, das sie in den Mund stecken.
NDMA ist in der EU als »wahrscheinlich karzinogen beim Menschen« (Kategorie 1B) eingestuft. Zubereitungen mit Stoffen dieser Kategorie müssen laut BfR in der Regel erst ab einem Gehalt von 0,1 Prozent als krebserzeugend gekennzeichnet sein. Aufgrund seiner hohen karzinogenen Potenz muss bei Zubereitungen mit NDMA aber bereits ab einem Gehalt von 0,001 Prozent auf die krebserregende Wirkung hingewiesen werden.
Zurzeit ist unklar, wie sich eine im Raum stehende äußerst geringe, aber möglicherweise jahrelange Exposition gegenüber NDMA durch verunreinigtes Valsartan auswirken könnte. Die Europäische Arzneimittelagentur arbeitet an einer EU-weiten einheitlichen Bewertung des möglichen Risikos.
Strengere Kontrollen gefordert
Die Apotheker fordern als Reaktion auf die zahlreichen Rückrufe Valsartan-haltiger Präparate strengere Qualitätskontrollen in der Produktion. »Trotz aller Sparbemühungen in der Arzneimittelversorgung und des wirtschaftlichen Drucks, den die Hersteller hierdurch haben, können und dürfen wir uns keine Nachlässigkeit bei der Qualität unserer Arzneimittel erlauben«, sagte der Chef des Landesapothekerverbands Baden-Württemberg, Fritz Becker.
Becker drängte darauf, die Kontrollen in den Herstellerbetrieben im Sinne der Patienten weiter zu verbessern. »Wir müssen uns auch weiterhin darauf verlassen können, dass die Arzneimittel, die unsere Patienten zum Teil lebensnotwendig brauchen, qualitativ einwandfrei in der Apotheke ankommen«, so Becker. Allein auf Zertifikate zur Qualität des Ausgangsstoffs dürften sich die Hersteller der Endprodukte schlichtweg nicht verlassen. Vielmehr müssten sie eigene Proben ziehen, um die bescheinigte Qualität zu bestätigen. Die Industrie soll demnach versuchen »in einer Art Qualitätsoffensive das Vertrauen in ihre Produkte wieder herzustellen«. /
The Product is the Process
Zurzeit sorgt eine Verunreinigung des Wirkstoffs Valsartan mit N-Nitrosodimethylamin für Unruhe und Angst. Mögen vielleicht auch nicht alle Bedenken, die in diesem Zusammenhang geäußert werden, berechtigt sein, so gibt es doch keinen Zweifel, dass hier etwas aus der Bahn geraten ist. Und es steht zu befürchten, dass es sich nicht um einen Einzelfall handelt.
Was läuft da falsch und wie lässt sich diese Fehlentwicklung korrigieren? Schließlich handelt es sich bei Valsartan ebenso wie bei allen anderen Wirkstoffen, die aus dem Patentschutz entlassen wurden und daher als Generika zu deutlich reduzierten Kosten verfügbar sind, um Wirkstoffe, die sich klinisch bestens bewährt haben. Das gilt allerdings zunächst einmal nur dann, wenn die Wirkstoffe so hergestellt werden wie das Originalmolekül, von dem die Daten stammen, auf die sich die Generika beziehen.
Diese Binsenweisheit scheint jedoch in der Realität nicht zu gelten. Zig Wege lassen sich beschreiben, wie ein medizinischer Chemiker sein Ziel erreicht, eine Kopie eines vorgegebenen Moleküls zu synthetisieren. Nicht selten sind alternative Synthesewege günstiger zu realisieren als die Originalsynthese – und das ist völlig legal.
Allerdings fallen bei jeder Synthese auch Nebenprodukte an, die abgetrennt werden müssen, um schließlich ein Molekül zu erhalten, das qualitativ als pharmazeutischer Wirkstoff taugt. Diese Aufreinigungsschritte zur Entfernung der Nebenprodukte können nur unter Kenntnis des gewählten Synthesewegs erfolgen. Und nur auf dieser Basis gelingt die Etablierung einer Strategie für den analytischen Nachweis der Reinheit.
Diese Überlegungen spielten vor fast vier Jahrzehnten die entscheidende Rolle, mit der Einführung der rekombinanten Wirkstoffe einen Paradigmenwechsel für die Definition dieser neuen Wirkstoffe vorzunehmen. Das neue Paradigma lautete: »The Product is the Process« statt wie zuvor »The Product is the Molecule«. Nur so glaubte man – zu Recht – das Problem der unvermeidbaren molekularen Heterogenität in den Griff zu bekommen.
Wie sich im Fall von Valsartan herausstellt, kann Heterogenität (durch eine vermeidbare Verunreinigung) auch ein Problem niedermolekularer, chemisch synthetisierter Wirkstoffe darstellen. Und konsequenterweise ist zu fordern, dass auch für diese Wirkstoffgruppe der Herstellungsprozess detailliert offenzulegen ist. »The Product is the Process« muss für alle pharmazeutischen Wirkstoffe gelten.
Professor Dr. Theo Dingermann
Goethe-Universität
Frankfurt am Main
Professor Dr. Fritz Sörgel
Institut für Biomedizinische und Pharmazeutische Forschung
Nürnberg
