Noch ein Januskinase-Hemmer

»Als die Januskinasen entdeckt wurden, wusste man zunächst nicht, welche Funktion sie erfüllen, und nannte sie deshalb JAK: Just Another Kinase.« Die mittlerweile gebräuchliche Bezeichnung nach dem römischen Gott Janus passe aber gut, weil Janus­kinasen wie dieser zwei Gesichter haben – eines, das nach innen in die Zelle schaut, und ein nach außen gewandtes, nämlich einen assoziierten transmembranären Rezeptor.

Es gibt vier verschiedene Januskinasen: JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2. Diese liegen als Dimere vor, die sich entweder aus zwei gleichen oder aus zwei verschiedenen Bestandteilen zusammensetzen. Diverse Zyto­kine können die Janus­kinasen aktivieren, darunter Interferon-γ, Erythropoetin, Granulozyten-Makrophagen stimulierender Faktor (GM-CSF) und die Interleukine 2, 4, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 15, 22 und 23. In der Folge wird, vermittelt durch STAT-Proteine (Signaltransduzierer und Aktivator der Transkription) die Ablesung der DNA im Zellkern so beeinflusst, dass etwa Immunreaktionen und entzündliche Prozesse in Gang kommen.

Tofacitinib ähnelt strukturell dem ATP, hat aber keine Triphosphat-Gruppe. Es bindet reversibel an die ATP-Bindungsstelle im katalytischen Zentrum der JAK-Kinasen, vorwiegend von JAK1 und JAK3. Dadurch wird deren Aktivität reversibel gehemmt, und zwar sehr viel stärker als die anderer Kinasen. In der Folge werden die immunologischen und inflammatorischen Prozesse bei rheumatoider Arthritits (RA) zurückgefahren.

Therapie leichter steuerbar

In den JAK-STAT-Signalweg einzugreifen, habe gegenüber der Hemmung einzelner Zytokine den Vorteil, dass die bei RA fehlgeleitete Abwehrreaktion des Körpers gleich auf mehreren Wegen blockiert wird, so Schulze-Koops. Zudem erleichtere die orale Einnahme die Anwendung für den Patienten und die Therapie sei leichter steuerbar, weil Tofacitinib eine deutlich kürzere Halbwertszeit hat als Biologika. Sie beträgt lediglich drei Stunden, die pharmako­logische Aktivität erstreckt sich jedoch über einen längeren Zeitraum, was eine zweimal tägliche Anwendung ermöglicht.

Tofacitinib (Xeljanz^® 5 mg Filmtabletten, Pfizer) kann gemäß Zulassung bei unzureichendem Ansprechen auf krankheitsmodifizierende antirheumatische Arzneimittel wie Methotrexat (MTX) gegeben werden. Üblicherweise sollte Tofacitinib mit MTX kombiniert werden, es ist aber auch eine Mono­therapie möglich. Die empfohlene Dosierung beträgt zweimal täglich 5 mg und die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.

An dem zulassungsrelevanten ORAL-Studienprogramm sowie den zwei offenen Langzeitstudien OLE nahmen laut Hersteller insgesamt mehr als 6000 Patienten teil. Zudem gibt es etwa aus den USA, wo Tofacitinib bereits seit fünf Jahren auf dem Markt ist, Postmarketing-Daten. Da es sich um eine immunmodulierende Therapie handelt, gehören Infektionen, insbesondere Tuberkulose und Herpes zoster, zu den möglichen Nebenwirkungen.

Auf Gürtelrose achten

»Auf die Gürtelrose müssen wir beim Einsatz von JAK-Inhibitoren besonders achten«, sagte Professor Dr. Jürgen Wollenhaupt von der Schön Klinik Hamburg Eilbek. Sie trat in Studien mit einer Inzidenz von 3,8 pro 100 Patientenjahre auf. Allerdings seien die Verläufe in der Regel nicht schwerwiegend gewesen, sodass die Tofacitinib-Therapie kurz unterbrochen, die Zoster-Infektion behandelt und dann die Therapie wieder fortgesetzt werden konnte. Ein Blaue-Hand-Brief gebe Ärzten detaillierte Empfehlungen, wie sie bei Infektionen unter Tofacitinib-Behandlung vorgehen sollen. /