Wenn Arzneimittel der Haut schaden

Wenn Arzneimittel der Haut schaden

Von Burkhard Kleuser

Die Haut ist das Organ, das am häufigsten zu unerwünschten Arzneimittelreaktionen neigt. Obwohl diese Reaktionen meist harmlos sind und nach Applikationsende häufig von selbst wieder abklingen, können einige durch Arzneistoffe ausgelöste Erkrankungen der Haut auch zu gravierenden Ereignissen bis hin zum Tod führen.

In manchen Fällen lassen sich unerwünschte Wirkungen an der Haut aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften der auslösenden Medikamente erklären. Die meisten Arzneimittel-induzierten Nebenwirkungen an der Haut sind jedoch unabhängig von pharmakologischen Effekten und somit auch nicht vorhersehbar.

Schon lange weiß man, dass Arzneistoffe zu unerwünschten Reaktionen an der Haut führen können. Daher ist es nicht verwunderlich, dass bereits vor 120 Jahren eines der ersten Lehrbücher über Arzneimittelnebenwirkungen an der Haut herausgegeben wurde. Das Buch trägt den bezeichnenden Titel ›Drug eruptions‹ und wurde von P. A. Morrow 1887 in New York verfasst (1).

Es beschreibt detailliert die medikamentösen Nebenwirkungen an der Haut, die nach einer topischen oder systemischen Therapie von Arzneistoffen auftreten können. Im Vordergrund steht die Beschreibung kutaner Nebenwirkungen nach der Applikation von Medikamenten pflanzlichen Ursprungs oder von anorganischen Verbindungen. Beispielhaft seien kutane Nebenwirkungen nach Gabe von Chinin, Digitalis, Opium, Ergotamin oder Chloralhydrat aufgeführt. Als anorganische Verbindungen, die zu unerwünschten Reaktionen an der Haut führen, werden in der Monographie Arsen, Brom oder Jod behandelt.

Häufigkeit und Symptomatik

Die Häufigkeit unerwünschter Arzneimittelwirkungen an der Haut ist schwer abzuschätzen. Bei einer Vielzahl von Patienten sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen so geringfügig ausgeprägt, dass sie dem behandelnden Arzt nicht mitgeteilt werden. Oft werden aber auch parallel zu einer systemischen Medikation auftretende, nicht Arzneimittel-induzierte Hauterkrankungen dem Medikament zugeordnet. So werden prozentuale Anteile  Arzneimittel-induzierter Reaktionen an der Haut mit breiten Schwankungen von zwei bis 40 Prozent angegeben.

Eine relativ verlässliche Quelle hinsichtlich der Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Arzneimittelwirkungen an der Haut sind hospitalisierte Patienten. Man geht davon aus, dass circa zwei bis fünf Prozent dieser Patienten Arzneimittelreaktionen an der Haut und/oder Schleimhaut entwickeln (2). Allerdings muss bedacht werden, dass sich das Spektrum an Arzneistoffen, das bei stationären Patienten zum Einsatz kommt, von dem ambulant versorgter Personen stark unterscheidet.

Betrachtet man das Auftreten kutaner Arzneimittelreaktionen im Hinblick auf das Alter, so findet man bei Kindern eher seltener Arzneimittel-induzierte Erkrankungen, während ältere Patienten dagegen häufiger betroffen sind. Das geringere Auftreten bei Kindern liegt sicherlich an der zurückhaltenden parenteralen Gabe von Arzneistoffen.

Viele Medikamente jedoch passieren die Plazentaschranke und können dann auch zu kutanen Reaktionen beim Feten führen. Beispielhaft sei Phenytoin genannt, welches nicht nur zu einer geistigen Retardierung des Neugeborenen, sondern auch zu einer Hypoplasie von Zehenknochen und Nägeln und dem Auftreten einer Akne führen kann (3).

Bei älteren Patienten ist das Vorkommen vermehrter kutaner Arzneimittel-induzierter Ereignisse sicherlich mit dem erhöhten Medikamentenverbrauch und der Zunahme von Interaktionen zu erklären. Ebenso muss aber auch bedacht werden, dass ältere Patienten häufig eine verminderte Nierenfunktion besitzen und die Biotransformation von Arzneistoffen in der Leber verringert ist. Diese pharmakokinetischen Veränderungen sowie Interaktionen können dann zu überzogenen pharmakologischen Wirkungen führen.

Davon kann auch die Haut betroffen sein. Beispielhaft seien Arzneimittel-induzierte Pupura, also Hautblutungen ohne sonstige sichtbare Hautsymptome durch Heparine und Cumarinderivate genannt. Diese Ereignisse sind jedoch vorhersehbar und können dementsprechend häufig vermieden werden.

Die meisten Arzneimittelreaktionen an der Haut lassen sich jedoch nicht auf die pharmakologische Wirkung des Arzneistoffs zurückführen und treten meist kurz nach der Einnahme des Medikaments auf. Bei weitem die größte Zahl an unerwünschten kutanen Arzneimittelreaktionen stellen klinisch mit circa 40 Prozent die makulösen und makulopapulösen Arzneimittelexantheme dar (siehe Kasten). Sie können innerhalb von acht Wochen nach Arzneimittelgabe jederzeit auftreten. Viele kleinfleckige Arzneimittelexantheme werden meist schon nach drei Tagen sichtbar. Andere Formen zeigen sich sehr oft nach sieben bis zwölf Tagen.

Antiinfektiva: Amoxicillin, Ampicillin, Streptomycin, Cotrimoxazol

Virustatika: Indinavir, Nevirapin

Antimykotika: Miconazol

Antiepileptika: Carbamazepin, Mesuximid, Phenytoin

Neuroleptika: Chlorpromazin

Antirheumatika: D-Penicillamin, Naproxen

Zytostatika: Bleomycin, Daunorubicin

Die Urtikaria oder Nesselsucht ist nach dem makulösen und makulopapulösen Exanthem mit circa 30 Prozent die zweithäufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung an der Haut. Erwähnenswert ist auch das fixe Arzneimittelexanthem, das mit einer Häufigkeit von sechs Prozent bei den kutanen Arzneimittelreaktionen vertreten ist.

Das Erythema exsudativum multiforme (EEM), das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN) machen zusammen fünf Prozent der durch Arzneistoffe ausgelösten Reaktionen an der Haut aus. Alle anderen Hautreaktionen liegen jeweils weit unterhalb von drei Prozent (2).

Betrachtet man den Verlauf der unerwünschten Arzneimittelwirkungen mit Beteiligung der Haut, so reicht das klinische Spektrum von relativ banalen, spontan abklingenden bis hin zu lebensbedrohlichen Reaktionen wie dem anaphylaktischen Schock oder der toxisch-epidermalen Nekrolyse.

Oft unerwartet und bizarr

Bei den unerwünschten Arzneimittelwirkungen an der Haut können also zwei wichtige Gruppen unterschieden werden, nämlich Reaktionen die vorhersehbar sind (Typ A, ›augmented‹), oder Ereignisse, die unerwartet auftreten und nicht mit dem pharmakologischen Wirkprinzip erklärt werden können (Typ B, ›bizarr‹).

Reaktionen vom Typ A sind meist dosisabhängig und treten daher bei Überdosierungen, verminderter Elimination oder bei Interaktionen von Arzneistoffen auf, die zu einer gesteigerten  Plasmakonzentration des Arzneistoffs führen. Im Gegensatz dazu scheinen Ereignisse vom Typ B zumindest teilweise von der Dosis unabhängig zu sein.

Pseudoallergische und allergische Reaktionen auf Arzneistoffe gehören typischerweise zu den Typ-B-Reaktionen. Dabei versteht man unter einer pseudoallergischen beziehungsweise Intoleranz-Reaktion eine Symptomatik, die klinisch meist einer IgE-vermittelten Sofortreaktion ähnelt, bei der jedoch vorher keine Sensibilisierung stattfinden muss.

Charakteristische Medikamente, die eine Pseudoallergie auslösen, sind nicht steroidale Antiphlogistika, Muskelrelaxantien und Radiokontrastmittel. Bei diesen Arzneistoffen kann es zur direkten IgE-unabhängigen Freisetzung von Histamin aus Mastzellen kommen (4).

Aktivierung durch Kreuzpräsentation

In den letzten Jahren zeigen jedoch immer mehr Untersuchungen, dass bei einer Vielzahl von nicht vorhersehbaren Medikamenten-induzierten Reaktionen an der Haut das spezifische Immunsystem eine zentrale Rolle spielt. Charakteristischerweise wird wie bei allen allergischen Reaktionen eine Sensibilisierungsphase von der Auslösungsphase und hier vor allem der Aktivierung von T-Zellen durch Arzneistoffe (5) unterschieden. 

Arzneistoffe, die, wie zum Beispiel Insulin, aus hochmolekularen Proteinen/Peptiden bestehen, werden wie herkömmliche Allergene von antigenpräsentierenden, dendritischen Zellen aufgenommen und zu Peptidfragmenten degradiert. In den assoziierten Lymphknoten präsentieren die dendritischen Zellen die Peptidfragmente über die MHC-II-Rezeptoren den T-Helfer Zellen (CD4⁺-Zellen). Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass es durch sogenannte Kreuzpräsentation auch zu einer Aktivierung zytotoxischer T-Zellen (CD8⁺-Zellen) kommen kann.

Bei den meisten Arzneistoffen handelt es sich jedoch um kleinmolekulare Substanzen. Diese sind initial nicht immunogen, können aber als Haptene oder Prohaptene wirken. Um  Immunogenität zu erwerben, müssen diese Moleküle an größere lösliche oder zelluläre Proteine binden. Erst der an ein Trägerprotein gebundene Arzneistoff stellt dann ein Vollantigen dar.

Haptene zeichnen sich dadurch aus, dass eine Bindung an Trägerproteine spontan ablaufen kann. Prohaptene dagegen müssen erst durch eine Metabolisierung zu aktiveren Molekülen umgesetzt werden.

Typische Vertreter eines Haptens stellen β-Lactam-Antibiotika wie Penicillin G dar. Aufgrund der instabilen β-Lactamstruktur entstehen nach Spaltung des Ringes reaktive Moleküle, die kovalent an Aminosäuren wie Lysin binden können. Auf diese Weise erfolgt eine Bindung an lösliche und zellgebundene Trägermoleküle. Diese Vollantigene werden nun von dendritischen Zellen erkannt und führen dann, wie beschrieben, zu einer Aktivierung von T-Zellen.

Pharmakologische Interaktion

Im Gegensatz zu den β-Lactam-Antibiotika sind die meisten Arzneistoffe jedoch nicht chemisch reaktiv, sondern bedürfen erst einer Umwandlung in reaktivere Formen. Diese Medikamente werden dann als Prohaptene bezeichnet. Dies bedeutet, dass erst die Metabolisierung des Arzneistoffs zu einem reaktiven Molekül stattfinden muss, welches dann kovalent an Trägerproteine bindet. Ein typisches Beispiel stellt das Sulfonamid Sulfamethoxazol dar, das zum reaktiven Nitroso-Sulfamethoxazol umgesetzt werden kann und in dieser Form an Trägerproteine bindet.

Häufig sind an der Umwandlung zu reaktiveren Metaboliten die Cytochrom-P₄₅₀-Isoenzyme beteiligt. Diese Enzyme katalysieren die Einführung funktioneller Gruppen in lipophile Arzneistoffe, sodass hydrophilere ausscheidbare Metaboliten entstehen.

Genetischer Polymorphismus wird bei der Arzneistoffmetabolisierung als möglicher Faktor für das Auftreten Medikamenten-induzierter Reaktionen an der Haut diskutiert. So kann bei Langsam-Acetylierern die Metabolisierung von Arzneistoffen infolge einer verringerten Acetylierung verstärkt über Cytochrom-P₄₅₀-Isoenzyme erfolgen, sodass die Wahrscheinlichkeit der Bildung reaktiver Metabolite erhöht ist (6).

Erst kürzlich wurde neben dem Hapten- und Prohapten-Konzept ein weiterer Mechanismus postuliert, wie Arzneistoffe eine Aktivierung von T-Zellen verursachen können. Dieser Mechanismus wird »pharmakologische Interaktion« von Medikamenten mit immunologischen Rezeptoren (»p-i-Konzept«) genannt.

Bei diesem Konzept geht man davon aus, dass chemisch inerte Medikamente ohne Metabolisierung und ohne Prozessierung durch dendritische Zellen direkt mit dem T-Zellrezeptor in Wechselwirkung treten können. In der Folge kommt es dann zu einer Interaktion des T-Zellrezeptors, an dem der Arzneistoff lokalisiert ist, mit den MHC-Proteinen von dendritischen Zellen. Dies wiederum ist mit einer Aktivierung von T-Helfer- als auch zytotoxischen T-Zellen verbunden. Ein solcher Mechanismus wird vor allem für Carbamazepin diskutiert, während andere Arzneistoffe wie Sulfonamide sowohl durch p-i-Interaktionen als auch durch Haptenisierung von Proteinen eine T-Zell-Aktivierung verursachen können.

Die vorgestellten Mechanismen hinsichtlich der T-Zell-Aktivierung führen zu der Frage, warum gerade die Haut von allen Organen am häufigsten von Arzneistoff-induzierten Nebenwirkungen betroffen ist. Hierfür spielen mehrere Gründe eine Rolle (7).

Zum einen besitzt sie eine potente immunologische Reaktionsfähigkeit. So existiert vor allem im Stratum spinosum eine große Zahl antigenpräsentierender, dendritischer Zellen, die in der Haut auch als Langerhanszellen bezeichnet werden.

Zum anderen ist die Haut als Grenzorgan zahlreichen, von außen kommenden Einflüssen wie Traumen und Infektionen ausgesetzt, sodass sie zur Abwehr ständig pro-inflammatorische Mediatoren bildet, die eine Immunantwort begünstigen.

Auch hinsichtlich des Prohapten-Konzepts spielt die Haut eine entscheidende Rolle. So wurde in den letzten Jahren festgestellt, dass bestimmte Hautzellen und hier sowohl Keratinozyten als auch Fibroblasten, eine Reihe von Cytochrom-P₄₅₀-Isoenzymen konstitutiv exprimieren. Hierzu zählen Cyp1A1, 1B1, 2B6, 2E1 und 3A5. Weitere Cytochrom-P₄₅₀-Isoenzyme sind durch Arzneistoffe induzierbar, beispielhaft sei Cyp3A4 und dessen Aktivierung durch Glucocorticoide angeführt. Die Cytochrom-₄₅₀-Isoenzyme tragen somit zur Bildung reaktiver Metabolite aus inerten Arzneistoffen bei. Diese können dann über Efflux-Pumpen die Hautzellen verlassen und als Haptene wirksam werden.

Tatsächlich wurden mit MRP1 sowie MRP3-6 in Keratinozyten »Multidrug Resistance-Related«-Proteine nachgewiesen. Diese zu der Familie der ABC-Transporter gehörenden Proteine sind auf das Ausschleusen verschiedener körpereigener und fremder Moleküle aus der Zelle heraus spezialisiert. Alle diese Funktionen bieten eine Erklärung dafür, dass die Haut so häufig arzneistoffinduziert reagiert.

Vorhersehbare Ereignisse

Viele an der Haut durch Arzneistoffe ausgelöste Nebenwirkungen lassen sich durch ihr pharmakologisches Wirkprinzip erklären. Diese voraussehbaren Ereignisse sind meist dosisabhängig und treten bei Überdosierungen, verminderter Elimination oder bei Interaktionen von Medikamenten auf. Bezogen auf die Gesamtzahl aller an der Haut auftretenden Arzneimittel-induzierten Reaktionen machen sie jedoch nur einen geringeren Teil aus.

So sind Glucocorticoide nicht nur immunsuppressiv. Sie beeinflussen auch die Proliferation von Bindegewebszellen, indem sie diese hemmen. Daher ist es nicht verwunderlich, dass es bei längerer und hochdosierter Corticosteroidmedikation, zum Beispiel bei der Behandlung des Asthmas, zu einer Hautverdünnung kommt. Die Haut wird durchscheinender und es ist eine Venenzeichnung erkennbar. Teilweise kommt es dann zu einer Einblutung in die Haut. Nach Absetzen des Corticosteroids kann sich die Hautatrophie innerhalb von Monaten oder Jahren zurückbilden.

Auch Retinoide beeinflussen das Wachstum und die Differenzierung von Haut- und Schleimhautzellen und verlängern die Reifungsphase der Sebozyten. Daher sind sie bei der Akne und der Psoriasis wirksam. Unerwünschte Wirkungen an der Haut sind dann jedoch Reizung und Austrocknung von Haut- und Schleimhäuten (8).

Erlotinib ist ein niedermolekularer Tyrosinkinaseinhibitor, der den Rezeptor für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) hemmt. Dieser Tyrosinkinaseinhibitor gewinnt zunehmend an Bedeutung in der onkologischen Therapie des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms, da bei den Tumorzellen der Rezeptor für diesen Wachstumsfaktor verstärkt exprimiert wird und die Proliferation der Zellen fördert.

Physiologischerweise wird durch EGF aber auch die Entwicklung und Differenzierung der Haarfollikel reguliert. Dementsprechend kommt es bei 80 Prozent der mit Erlotinib behandelten Patienten zu follikulären Arzneimittelreaktionen. Interessant ist, dass der Schweregrad dieser Nebenwirkungen  mit dem Ansprechen der onkologischen Therapie zu korrelieren scheint (9).

Das antiarrhythmisch wirksame Medikament Amiodaron kann nach längerer Anwendung dosisabhängig zu einer Dyschromie an den lichtexponierten Arealen der Haut führen. Aufgrund seiner Struktur und seiner pharmakokinetischen Parameter ist diese Hautverfärbung erklärbar. Denn Amiodaron ist extrem lipophil, wird sehr langsam eliminiert und reichert sich in verschiedenen Geweben, darunter auch der Haut, an.

Da Amiodaron eine Benzofuranstruktur aufweist, kann es in der Haut unter UV-Bestrahlung zu einer photochemischen Reaktion und Bildung energiereicher Zwischenprodukte kommen, die zu einer Zellschädigung und Verfärbung der Haut führen (10).

Morphologische Vielfalt

Makulöse und makulopapulöse Exantheme gehören bei weitem zu den am häufigsten vorkommenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen an der Haut. Für fast alle Arzneistoffe ist das Auslösen eines makulösen oder makulopapulösen Arzneimittelexanthems beschrieben (11). Sie erscheinen meistens zwischen dem siebenten und zwölften Tag nach Therapiebeginn, können aber auch erst nach zwei bis mehreren Wochen, eventuell auch erst nach Absetzen des Medikaments auftreten.

Das klinische Erscheinungsbild weist eine sehr große morphologische Vielfalt auf, die auf Unterschiede hinsichtlich Größe der Effloreszenzen, Form, Farbe und Lokalisation zurückzuführen ist. Skarlatiniforme, rubeoliforme und morbilliforme Exantheme werden häufig beobachtet, eher seltener sind großfleckige, gyrierte oder retikuläre Erscheinungsbilder. Aus der Morphologie kann jedoch kein Rückschluss auf das auslösende Medikament gezogen werden. So kann ein und derselbe Arzneistoff bei unterschiedlichen Patienten zu völlig verschiedenen klinischen Erscheinungsbildern führen.

Elektronenmikroskopische Untersuchungen haben ergeben, dass inter- und intrazelluläre Ödeme in den basalen Keratinozyten die primären Veränderungen bedingen. Immunhistochemische Untersuchungen des Filtrats zeigen das Vorkommen vor allem von T-Helfer Zellen (CD4⁺-Zellen), während zytotoxische T-Zellen nur in geringerem Maße zu finden sind. Obwohl makulöse und makulopapulöse Arzneimittelexantheme nach Gabe fast aller Medikamente vorkommen können, gibt es große Unterschiede in der Häufigkeit des Auftretens. Bei einigen Arzneistoffen ist ein derartiges Arzneimittelexanthem sehr oft zu beobachten.

Oft lebensbedrohlich

Während die makulösen und makulopapulösen Arzneimittelexantheme meist harmlos verlaufen, ist das Hypersensitivitätssyndrom, auch DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) genannt, oft lebensbedrohlich (12).

Zu Beginn der Erkrankung ist es von einfachen rubeoliformen oder morbilliformen, also Röteln oder Masern ähnlichen Arzneimittelexanthemen nicht zu unterscheiden. Im Gegensatz zu diesen ist jedoch die längere Latenzzeit charakteristisch. So beginnen die ersten Hautsymptome meist erst zwei bis acht Wochen nach der Medikamenteneinnahme.

Allerdings bleibt beim Hypersensitivitätssyndrom die Erkrankung nicht auf die Haut beschränkt, sondern es treten dann auch Symptome an anderen Organen auf. Das Exanthem wird von Fieber, Hepatitis, Athralgien, Lymphknotenvergrößerungen und hämatologischen Veränderungen begleitet. Die Mortalität liegt bei zehn Prozent der Krankheitsfälle.

Am häufigsten wird das Hypersensitivitätssyndrom durch Carbamazepin und Phenytoin ausgelöst. Etwas seltener wurde es auch im Zusammenhang mit anderen Medikamenten beschrieben, insbesondere mit Lamotrigin, Allopurinol, nicht steroidalen Antiphphlogistika, ACE-Hemmern, Kalziumantagonisten und antiretroviralen Arzneistoffen.

Die Pathogenese des Hypersensitvitätssyndroms ist nicht vollständig geklärt und sicherlich multifaktoriell bedingt. Meist wird eine Medikamenten-induzierte Immunstimulation mit einer Aktivierung von T-Lymphozyten beschrieben. Zudem scheint die Metabolisierung der Medikamente von Bedeutung zu sein, da langsame Acetylierer ein erhöhtes Risiko aufweisen.

Für die Therapie sind die Identifizierung und das Absetzen des auslösenden Arzneistoffs von Bedeutung. Eine systemische Corticosteroidbehandlung weist meist gute Erfolge auf. Hinsichtlich der Inzidenz geht man davon aus, dass es bei einem von 5000 Patienten nach Behandlung mit Antiepileptika zum Hypersensitivitätssyndrom kommt.

Nekrose der Keratinozyten

Das Erythema exsudativum multiforme (EEM), das Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und die toxische epidermale Nekrolyse (TEN), früher auch als Lyell- Syndrom bezeichnet, zeichnen sich histologisch alle durch eine Nekrose der Keratinozyten aus (13).

Während das EEM meist eine harmlose, vorübergehende Hauterkrankung ohne Hautablösung darstellt, da nur einzelne Keratinozyten betroffen sind, gehen das SJS (Hautablösung: 1 bis 10 Prozent, Mortalität: 1 bis 5 Prozent) und die TEN (Hautablösung: >30 Prozent, Mortalität: 25 bis 33 Prozent) mit gravierenden Verlaufsformen einher. Das SJS und die TEN kommen zwar nicht sehr häufig vor (SJS: circa sechs Fälle/1 Million Patienten, TEN: zwei Fälle/1 Million Patienten), sind aber mit einer hohen Mortalität (TEN: bis zu 35 Prozent) behaftet.

Das EEM ist durch symmetrisch angeordnete erythematöse, ödematöse oder bullöse Verletzungen der Haut charakterisiert. Bei schwereren Formen sind auch typische Schleimhautveränderungen sichtbar. Meistens ist die Mundschleimhaut entweder isoliert oder in Kombination mit Konjunktiven und der Anal- beziehungsweise Genitalschleimhaut betroffen.

Das SJS ist eine schwere Form des EEM. Fieber, Abgeschlagenheit, Krankheitsgefühl, Muskel- und Gelenkschmerzen kommen hinzu. An der Haut überwiegen größere Erytheme. Durch Ablösung der Epidermis finden sich auf den Erythemen Blasen oder flächenhafte Erosionen.

Bei der TEN sind die Hautsymptome noch stärker ausgeprägt. Die Epidermis löst sich hier in großen Flächen ab. Handteller und Fußsohlen können eine vollständige Ablösung der Epidermis erfahren. Vor allem pulmonale und hämatologische Komplikationen sowie Sepsis als schwerste Komplikation können auftreten.

Immunhistochemische Untersuchungen haben gezeigt, dass im Gegensatz zu den makulo-papulösen Arzneimittelexanthemen nicht die CD4⁺-T-Zellen, sondern vor allem zytotoxische T-Zellen (CD8⁺-Zellen) beteiligt sind. Die Aktivierung dieser Zellen richtet eine stärkere epidermale Destruktion an, da sie Medikamente oder deren Metabolite in Zusammenhang mit den an den Keratinozyten vorkommenden MHC-I- Molekülen erkennen.

Bei der TEN ist in der Regel von einer medikamentösen Verursachung auszugehen. Für circa 100 Medikamente ist beschrieben, dass sie eine TEN auslösen können. Häufige Auslöser des SJS und der TEN sind Medikamente wie Co-trimoxazol, Amoxicillin und Ampicillin, Carbamazepin und Phenytoin, Allopurinol und Phenylbutazon. 

Patienten mit einer nachgewiesenen TEN sollten direkt einer Intensivstation oder einem Verbrennungszentrum zugewiesen werden, da die Mortalität durch die engmaschige Kontrolle der Laborparameter, den Ersatz von Flüssigkeiten und Elektolyten sowie gegebenenfalls eine antibiotische Behandlung bei nachgewiesener oder vermuteter Infektion sikgnifikant gesenkt werden kann. Da Pneumonie und Sepsis die häufigsten Todesursachen darstellen, ist der systemische Einsatz hochdosierter Glucocorticoide sehr umstritten.

Fixes Arzneimittelexanthem

Das fixe Arzneimittelexanthem verdankt seinem Namen der Tatsache, dass Erythreme nach neuerlicher Zufuhr des Medikaments an gleicher Hautstelle wieder erscheinen. Das fixe Arzneimittelexanthem gehört zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen an der Haut, die relativ häufig vorkommen. Circa fünf bis zehn Prozent aller kutanen Nebenwirkungen an der Haut durch Arzneistoffe zählen zu dieser Erkrankung.

Klinisch zeigen sich meist zuerst runde bis ovale Erythreme, die anfangs oft ödematös sind. Im Laufe der Zeit kann es zu einer dunklen Verfärbung der Erytheme kommen. Eine Blasenbildung ist möglich.

Das fixe Arzneimittelexanthem weist pathophysiologisch einige Gemeinsamkeiten mit dem EEM und seinen schweren Verlaufsformen SJS und TEN auf. Denn auch hier geht man davon aus, das vor allem zytotoxische T-Zellen (CD8⁺-Zellen) an der Entstehung beteiligt sind (14). So ist es nicht verwunderlich, dass man histologisch eine leichte Nekrose von Keratinozyten nachweisen kann. Allerdings gibt es einige fundamentale Unterschiede.

Zum einen handelt es sich im Vergleich zum SJS und zur TEN um eine meist harmlose Erkrankung. Beispielsweise sind auch nie die Konjunktiven betroffen. Zum anderen ist beim fixen Arzneimittelexanthem die Latenzzeit sehr viel kürzer. So entwickeln sich die kutanen Herde meist bereits nach 30 Minuten bis 12 Stunden. Eine Latenzzeit von mehreren Tagen kommt sehr selten vor. Die Hautveränderungen persistieren einige Tage bis Wochen, nach der Abheilung bleibt häufig eine Restpigmentierung bestehen.

Fast ausnahmslos führen Arzneistoffe zum Krankheitsbild des fixen Arzneimittelexanthems. Häufige Auslöser sind Sulfonamide, Tetracycline, Gyrasehemmstoffe, Barbiturate, Dapson, Chinin, Trimethoprim oder Nifedipin. Lediglich einige Nahrungsmittel, so Hülsenfrüchte, Tomaten, Saccharin oder Hühnereiweiß, kommen als nicht medikamentöse Auslöser in Frage.

Urtikaria, Angioödeme & Co.

Die Urtikaria oder Nesselsucht ist nach dem makulösen und makulopapulösen Exanthem die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung an der Haut. Während die bisher dargestellten Überempfindlichkeitsreaktionen von Arzneistoffen an der Haut auf eine Spättypreaktion zurückzuführen sind, gehört die Urtikaria, ausgelöst zum Beispiel durch Arzneistoffgruppen wie Penicilline, Analgetika, Röntgenkontrastmittel, Muskelrelaxantien, Lokal(anästhetika) oder Volumenersatzmittel, ebenso wie das Angioödem (Quincke-Ödem) und der anaphylaktische Schock zu den Soforttyp-Reaktionen.

Pathophysiologisch sind diese Erkrankungen durch eine gesteigerte Freisetzung von Histamin und weiteren Mediatoren gekennzeichnet. Die Mediatorfreisetzung durch Arzneistoffe kann entweder allergischen oder nicht allergischen Ursprungs sein.

Bei der allergischen Reaktion erfolgt die Histaminfreisetzung IgE-vermittelt. Dies bedeutet, dass bei einer ersten Exposition mit dem Arzneistoff Immunglobuline des Typs IgE gebildet werden. Diese heften sich mit ihrem Fc-Teil vor allem an die Oberfläche von Mastzellen. Bei einem erneuten Kontakt kann der aufgenommene Arzneistoff beziehungsweise Arzneistoffmetabolit mit den IgE-Antikörpern auf Mastzellen interagieren und mehrere IgE-Moleküle überbrücken.

Hierdurch kommt es zu einer Freisetzung präformierter Mediatoren wie beispielsweise Histamin aus den Mastzellen. Eine Gefäßdilatation und eine Steigerung der Kapillarpermeabilität sind die Folge, was sich an der Haut in Form von Quaddeln niederschlägt.

Von einem Angioödem spricht man, wenn diese Soforttypreaktion in tieferen Hautschichten auftritt. Eine generalisierte Form kann zu einem massiven Blutdruckabfall führen, dem anaphylaktischem Schock. Eine IgE-vermittelte allergische Urtikaria kann außer durch Penicilline auch durch zahlreiche andere Medikamente und hier vor allem durch Analgetika der Pyrazolongruppe wie Propyphenazon oder Metamizol hervorgerufen werden (2).

Eine Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen kann jedoch auch nicht IgE-vermittelt erfolgen, man bezeichnet dies dann als nicht- oder pseudo-allergische Reaktion. Für eine Reihe von Medikamenten ist dies nachgewiesen, hierzu gehören wiederum Analgetika, vor allem Acetylsalicylsäure. Es wird vermutet, dass es durch die Hemmung der Cyclooxygenase zu einer Verschiebung zwischen Prostaglandin- und Leukotriensynthese zugunsten der Leukotriene kommt. Diese können jedoch in höheren Konzentrationen die Mastzelldegeneration fördern und somit zu entsprechender Mediatorfreisetzung führen. Es entsteht eine klinisch völlig gleichartige Symptomatik wie beim IgE-vermittelten Prozess.

Generell festzuhalten ist, dass unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit Beteiligung der Haut ein weites klinisches Spektrum umfassen. Ein Teil der unerwünschten Wirkungen an der Haut ist aufgrund der pharmakodynamischen und/oder pharmakokinetischen Wirkung der verantwortlichen  Medikamente vorhersehbar und kann grundsätzlich bei jedem Patienten auftreten. Viel häufiger treten jedoch unerwünschte Reaktionen an der Haut auf, die auf eine Immunreaktion zurückzuführen sind. Dabei sind Sofort- oder Spätreaktionen möglich.

Ein Medikament kann bei verschiedenen Patienten völlig unterschiedliche Arzneimittelreaktionen auslösen. Zahlreiche Hinweise existieren, dass bei den Spätreaktionen medikamentenspezifische T-Zellen aktiviert werden. Dieses können je nach Patient beispielsweise T-Helfer- oder zytotoxische T-Zellen sein. Das Überwiegen von T-Zellen mit spezifischer Aktivität entscheidet über das klinische Erscheinungsbild.

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Burkhard Kleuser studierte von 1984 bis 1988 Chemie und Lebensmittelchemie sowie von 1990 bis 1994 Biochemie und Molekularbiologie an den Universitäten Wuppertal und Hamburg. Nach seiner Promotion 1994 und seiner Postdoktorandenzeit am Medical Center, Georgetown University, Washington D.C., USA, war er von 1997 bis 2002 als wissenschaftlicher Assistent und Oberassistent am Institut für Pharmazie der Freien Universität Berlin tätig, bevor er sich 2002 habilitierte und im selben Jahr auch die Lehrbefähigung für das Fach Pharmakologie und Toxikologie erhielt. Kleuser wurde 2006 zum Universitätsprofessor (W2) für Pharmakologie und Toxikologie an der Freien Universität Berlin berufen.

Anschrift des Verfassers:

Professor Dr. Burkhard Kleuser

Freie Universität Berlin

Institut für Pharmazie

Königin-Luise-Straße 2 + 4

14195 Berlin

kleuser(at)zedat.fu-berlin.de

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