Cabazitaxel und Fingolimod |
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03.05.2011 14:17 Uhr |
Von Brigitte M. Gensthaler und Sven Siebenand / Zwei neue Therapeutika sind auf dem deutschen Markt verfügbar. Darunter befindet sich mit Fingolimod das erste peroral verfügbare Multiple-Sklerose-Mittel. Zweiter Neuling ist Cabazitaxel, welches eine Zulassung beim Prostatakarzinom erhielt.
Prostatakrebs ist bei Männern in Europa die dritthäufigste Ursache krebsbedingter Todesfälle. Trotz Fortschritten bei der Früherkennung weisen 10 bis 20 Prozent der Patienten bereits zum Zeitpunkt der Diagnose Metastasen auf. Therapien, deren Wirkung auf Androgenentzug beruht (androgen-deprivation therapies, ADT), sind als Initialtherapie bei rezidivierendem und/oder metastasiertem Prostatakrebs sehr gebräuchlich und bei einem Großteil der Männer wirksam. Nach einigen Monaten geht die Erkrankung jedoch in ein ADT-resistentes Stadium über. Dies ist der Übergang zum hormonrefraktären Prostatakarzinom (HRPC).
Patienten mit metastasiertem HRPC (mHRPC) haben eine schlechte Prognose. Unbehandelt beträgt ihre mediane Überlebenszeit zehn bis zwölf Monate. Sowohl in den USA als auch in Europa führen die klinischen Leitlinien Docetaxel/Prednison als Standardtherapie für die Erstlinienbehandlung des mHRPC. So hatte ein Drei-Jahres-Update der Zulassungsstudie TAX327 eine mediane Überlebenszeit von mehr als 19 Monaten gezeigt. Für den Fall, dass Patienten nicht mehr auf diese Behandlung ansprechen, gab es bislang keine Zweitlinientherapie, die nachgewiesenermaßen einen Überlebensvorteil gezeigt hatte.
Cabazitaxel
Nun ist mit Cabazitaxel (Jevtana® 60 mg Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung, Sanofi-Aventis) seit Mitte April ein neuer Wirkstoff verfügbar, der in Kombination mit Prednison oder Prednisolon zur Zweitlinienbehandlung des mHRPC zugelassen ist.
Cabazitaxel gehört wie Docetaxel und Paclitaxel zu den Taxanen. Das semisynthetische Taxan ist ein Derivat des natürlichen Taxans 10-Deacetylbaccatin III, das in den Nadeln der Eibe (Taxus baccata) vorkommt. Ebenso wie Docetaxel entfaltet Cabazitaxel seine zytotoxische Wirkung durch Förderung der Tubulin-Aggregation und Stabilisierung der Mikrotubuli. Anders als die bereits bekannten Taxane ist Cabazitaxel aber ein schlechtes Substrat für ABC-Transporter, von denen das P-Glykoprotein (P-gp) am bekanntesten ist. Indem es Zytostatika wie Docetaxel aus den Krebszellen herausschleust, kann P-gp die sogenannte Taxan-Resistenz fördern. Untersuchungen mit Cabazitaxel zeigen dagegen, dass es wirksam gegen Tumoren war, welche therapieresistent beziehungsweise insensitiv gegenüber anderen Taxanen waren.
Cabazitaxel wird alle drei Wochen als einstündige Infusion in einer Dosis von 25 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche gegeben. Zusätzlich müssen die Patienten täglich 10 mg Prednison oder Prednisolon oral einnehmen. Treten bestimmte Nebenwirkungen auf, etwa febrile Neutropenie oder – trotz entsprechender Behandlung – anhaltende Diarrhö, kann der Arzt die Dosis reduzieren. Bleiben die Nebenwirkungen unter einer Dosis von 20 mg/m2 weiterhin bestehen, sollte die Behandlung mit Cabazitaxel jedoch abgebrochen werden. Laut Fachinformation erhalten die zu behandelnden Männer mindestens eine halbe Stunde vor der Infusion des Zytostatikums intravenös Antihistaminika und ein Corticoid. Zudem wird eine antiemetische Prophylaxe empfohlen. Diese kann je nach Bedarf oral oder intravenös erfolgen.
Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Cabazitaxel in Kombination mit Prednison oder Prednisolon wurden in der TROPIC-Studie untersucht. In die randomisierte Multicenterstudie der Phase III wurden 755 Männer mit mHRPC aufgenommen, die vorher eine Therapie auf Docetaxel-Basis erhalten hatten. Die Teilnehmer erhielten zehn Zyklen einer Behandlung mit Cabazitaxel (25 mg/m2 alle drei Wochen) oder Mitoxantron (12 mg/m2 alle drei Wochen), jeweils ergänzt durch die tägliche orale Corticoid-Gabe. Primärer Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit. Diese war in der Taxan-Gruppe signifikant verlängert. Die durchschnittliche Gesamtüberlebensdauer betrug 15,1 Monate, in der mit Mito-xantron behandelten Patientengruppe jedoch nur 12,7 Monate. Laut Fachinformation hatte eine Subgruppe von 59 Patienten (29 im Cabazitaxel-Arm und 30 im Mito-xantron-Arm) vorher eine kumulative Dosis von weniger als 225 mg/m2 Docetaxel erhalten. In dieser Subgruppe gab es keinen signifikanten Unterschied in der Gesamtüberlebenszeit, was ein Argument dafür sein könnte, nicht zu früh von Docetaxel auf Cabazitaxel zu wechseln.
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen – unabhängig vom Schweregrad – waren Anämie (97 Prozent), Leukopenie (96 Prozent), Neutropenie (94 Prozent), Thrombozytopenie (47 Prozent) und Diarrhö (47 Prozent). Die häufigsten Nebenwirkungen vom Schweregrad 3 und höher waren Neutropenie (82 Prozent), Leukopenie (68 Prozent), Anämie (11 Prozent), febrile Neutropenie (8 Prozent) und Diarrhö (6 Prozent). Bei 68 Patienten (18 Prozent), die Cabazitaxel erhielten, kam es aufgrund von Nebenwirkungen zu einem Abbruch der Behandlung. Die häufigste Nebenwirkung, die dazu führte, war Neutropenie.
Kontraindiziert ist Cabazitaxel bei einer Neutrophilenzahl unter 1500/mm3, bei eingeschränkter Leberfunktion und bei gleichzeitiger Impfung gegen Gelbfieber. Aufgrund des durch die Chemotherapie geschwächten Immunsystems ist auf die Gabe von Lebendimpfstoffen komplett zu verzichten. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können angewendet werden, das Ansprechen auf solche Impfstoffe kann aber vermindert sein.
Zudem sollte die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (zum Beispiel Phenytoin, Carbamazepin und Rifampicin) oder -Inhibitoren (zum Beispiel Ketoconazol, Clarithromycin und Saquinavir) vermieden werden.
Vorläufige Bewertung: Scheininnovation (Analogpräparat)
Neben den beiden neuen Therapeutika kam mit Regadenoson (Rapiscan® 400 μg Injektionslösung, Rapidscan Pharma Solutions) Mitte April noch ein neues Diagnostikum auf den Markt. Regadenoson wird als pharmakologischer Stressauslöser für Myokardperfusionsaufnahmen mit Radionukliden bei erwachsenen, nicht ausreichend körperlich belastbaren Patienten angewendet. Regadenoson ist ein Agonist des A2A-Adenosinrezeptors. Dessen Aktivierung bewirkt eine koronare Vasodilatation und verstärkt den koronaren Blutfluss. Die Durchblutung des Herzens lässt sich während der Untersuchung dadurch besser beobachten.
Die empfohlene Dosis besteht in einer Einzeldosis von 400 μg in eine periphere Vene. Patienten sollten mindestens zwölf Stunden zuvor den Verzehr von Produkten vermeiden, welche Coffein enthalten. Auch Theophyllin-haltige Präparate dürfen nicht mehr eingenommen werden. Nach der Injektion des Mittels sollten eine kontinuierliche EKG-Überwachung und häufige Überprüfungen der Vitalzeichen erfolgen, bis EKG-Parameter, Herzfrequenz und Blutdruck auf die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Bei Patienten mit bestimmten Herzproblemen, etwa dekompensierten Stadien einer Herzinsuffizienz, oder schwerer Hypotonie ist das Diagnostikum kontraindiziert.
Fingolimod
Mit Fingolimod kam im April das erste peroral bioverfügbare Medikament für Multiple-Sklerose-Patienten auf den deutschen Markt (Gilenya® 0,5 mg Hartkapseln, Novartis). Es ist ein selektives Immunsuppressivum mit einem neuartigen Wirkmechanismus.
Die Kapseln sind zugelassen zur Monotherapie für Erwachsene mit hoch aktiver, schubförmig-remittierend verlaufender MS, die trotz Behandlung mit einem Beta-Interferon eine hohe Krankheitsaktivität haben oder bei denen die Erkrankung rasch fortschreitet und schwer verläuft. Wenn indiziert, können die Patienten in der Regel direkt von Interferonen oder Glatirameracetat auf Fingolimod umgestellt werden. Bei Natalizumab ist eine längere Wartezeit einzuplanen.
Patienten nehmen einmal täglich eine Kapsel unabhängig von der Nahrung ein. Da Fingolimod vorwiegend hepatisch ausgeschieden wird, muss die Dosis bei Niereninsuffizienz nicht angepasst werden. Bei schwerer Leberinsuffizienz darf das Medikament nicht gegeben werden.
Fingolimod ähnelt strukturell dem physiologisch vorkommenden Sphingosin. Das phosphorylierte Molekül Sphingosin-1-Phosphat (S1P) gehört zu den Lipidmediatoren und hat zahlreiche Aufgaben im Körper. Es wirkt über S1P-Rezeptoren; das sind transmembranäre G-Protein-gekoppelte Oberflächenrezeptoren. Die Subtypen 1 bis 3 werden nahezu ubiquitär exprimiert, wobei S1P1 vor allem im Zentralnervensystem, auf Lymphozyten und im Endothel anzutreffen ist. S1P1-Rezeptoren vermitteln unter anderem die Auswanderung von Lymphozyten aus peripherem lymphatischem Gewebe und die Stärkung endothelialer Barrieren, sind an der Regelung des vaskulären Tonus und der Herzfrequenz beteiligt und in die Neurogenese involviert.
In diese Prozesse greift Fingolimod, das in vivo rasch zur Wirkform phosphoryliert wird, ein. Es wirkt als funktioneller Antagonist an S1P1-Rezeptoren und blockiert so die Migration von Lymphozyten aus den Lymphknoten. Zudem führt eine dauerhafte Blockade der Rezeptoren zu deren Internalisierung, wodurch die Zelle unempfindlich für das »Auswanderungssignal« wird. Letztlich bleiben die T-Zellen in den Lymphknoten hängen. Dies wiederum reduziert die Infiltration pathogener Lymphozyten ins Zentralnervensystem, wo sie an neuronaler Entzündung und der Zerstörung von Nervengewebe beteiligt sind.
Zusätzlich wird auch ein zentraler Angriff postuliert, denn Fingolimod kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden. Es wird dort direkt phosphoryliert.
Bereits vier bis sechs Stunden nach der ersten Gabe von 0,5 mg Wirkstoff sinkt die Lymphozytenzahl im peripheren Blut auf etwa 75 Prozent des Ausgangswerts. Bei kontinuierlicher Einnahme sind nach zwei Wochen nur noch etwa 30 Prozent im Blut nachweisbar. Die Leukopenie betrifft nur die zirkulierenden T- und B-Lymphozyten. Da T-Zellen mit Effektor-Memory-Funktion, die für die Immunabwehr in periphren Geweben zuständig sind, normalerweise nicht zu den Lymphorganen wandern, werden sie nicht oder kaum herunterreguliert.
Fingolimod wurde in zwei großen Phase-III-Studien gegen Placebo und Beta- Interferon (IFN) geprüft. In der randomisierten, doppelblinden und placebokontrollierten FREEDOMS-Studie bekamen 1272 Patienten zwei Jahre lang täglich entweder 0,5 oder 1,25 mg Fingolimod oder Placebo. In der 0,5-mg-Gruppe sank die jährliche Schubrate auf 0,18 gegenüber 0,4 unter Placebo. 70 Prozent der Patienten waren nach 24 Monaten schubfrei (versus 46 Prozent). Zur Progression einer Behinderung kam es bei 17 Prozent der Patienten im Fingolimod-Arm versus 24 Prozent unter Placebo. In der Magnetresonanztomografie waren unter Verum keine neuen oder vergrößerten T2-Läsionen erkennbar.
Ein positives Ergebnis brachte auch die einjährige randomisierte doppelblinde TRANSFORMS-Studie, bei der die beiden Fingolimod-Dosen mit Interferon-beta-1a (einmal wöchentlich intramuskulär) verglichen wurden. Die jährliche Schubrate lag bei 0,16 (0,5 mg Fingolimod) versus 0,33, der Anteil schubfreier Patienten nach zwölf Monaten bei 83 versus 71 Prozent.
Zusammengefasst reduzierte der Neuling die jährliche Schubrate signifikant besser als Placebo und das Interferon. Auch die Progression der Behinderung nahm ab. Bei Studienende waren unter Fingolimod jeweils mehr Patienten krankheitsfrei als im Vergleichsarm.
Schwere Nebenwirkungen waren Infektionen, Makulaödeme und ein vorübergehender atrioventrikulärer Block (zu Therapiebeginn). Am häufigsten waren Kopfschmerzen, Influenza, Diarrhö, Rückenschmerzen, Husten und ein Anstieg der Leberenzyme. Letzteres führte auch am häufigsten zum Therapieabbruch. Bei Gabe der (jetzt nicht zugelassenen) 1,25-mg-Dosierung kam es zweimal zu einer tödlichen Herpes-Infektion. Wenn der Patient noch keine Windpocken hatte und nicht gegen Varicella zoster geimpft ist, ist diese Impfung daher vor Therapiebeginn zu erwägen. Zudem ist Fingolimod kontraindiziert, wenn der Patient an einer schweren aktiven oder chronischen Infektion (Hepatitis, Tuberkulose) oder einem Immundefizienzsyndrom leidet, bei aktiven malignen Erkrankungen und bei immungeschwächten Menschen. Nach Absetzen des Medikamentes ist die Immunkompetenz des Patienten nach vier bis sechs Wochen wieder so gut wie vor der Behandlung.
Vorläufige Bewertung: Sprunginnovation /
Inwieweit das Zytostatikum Cabazitaxel gegenüber den beiden bisher eingesetzten Taxanen Docetaxel und Paclitaxel ein wirklicher Fortschritt ist, kann anhand der vorliegenden Daten nicht beurteilt werden. Chemisch ist Cabazitaxel ein Dimethylderivat des Docetaxels. Es gibt aber keine direkten klinischen Vergleiche bezüglich der Wirksamkeit. Auch die geringere Ausschleusung aus den Krebszellen kann nicht unbedingt als echter Fortschritt gewertet werden. Cabazitaxel muss vielmehr als Ersatzmittel eingestuft werden, wenn Resistenz gegen Paclitaxel und Docetaxel auftritt. Vorläufig ist Cabazitaxel als Analogprodukt einzustufen.
Fingolimod kann da-gegen vorläufig als Sprunginnovation für die Monotherapie der Multiplen Sklerose gewertet werden. Für den Patienten ist die perorale Arzneiform ein Fortschritt, was die Compliance fördert. Als Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptorantagonist dämmt Fingolimod die neuronale Entzündung und die Zerstörung von Nervengewebe ein. Klinisch gesehen zeigte der neue Wirkungsmechanismus auch Vorteile gegenüber dem bisherigen Standard Interferon-beta. Inwieweit die Nebenwirkungen die vorläufig gute Bewertung einschränken, wird sich zeigen.
Professor Dr. Hartmut Morck
