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Den Übeltätern auf der Spur

02.05.2006
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Atherosklerose

Den Übeltätern auf der Spur

von Christina Hohmann, Wiesbaden

 

Die Atherosklerose als Hauptursache von Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist die häufigste Todesursache in der westlichen Welt. Doch viele Aspekte der entzündlichen Gefäßveränderung, wie die Rolle der Thrombozyten oder der Zusammenhang mit Diabetes mellitus, sind bislang noch unverstanden und stehen im Fokus von Forscherteams in Deutschland.

 

Jeder zweite Todesfall in Deutschland geht auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen infolge von Atherosklerose zurück. In Europa sterben jedes Jahr Millionen Menschen an den Folgen der Gefäßveränderungen. Auf Grund der Bedeutung der Erkrankung fördert die Deutsche Novartis-Stiftung dieses Jahr vier deutsche Projekte mit innovativem Forschungsansatz, die sich mit der Atherosklerose und der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen befassen.

 

Die Rolle der Thrombozyten

 

Durch die schädlichen Auswirkungen von Rauchen und Bluthochdruck können kleine Läsionen an der innersten Schicht der Gefäße, der so genannten Intima, entstehen. An diese Regionen docken Thrombozyten an und schließen die Wunden. Doch die Blutzellen setzen auch entzündliche Prozesse in Gang, erklärte Dr. Stephan Lindemann vom Universitätsklinikum Tübingen auf einer Pressekonferenz im Rahmen des 112. Internistenkongresses in Wiesbaden. Die Thrombozyten adhärieren an der Gefäßwand, aktivieren das Endothel sowie Leukozyten, setzen unter anderem proinflammatorische Faktoren und Wachstumsfaktoren frei und locken Fresszellen an. Durch diese Prozesse kommt es zur Verdickung der Arterienwände (Plaques) und somit zur Verengung der Gefäße. Die angelagerten Thrombozyten können Pfropfen bilden, die die Durchblutung der Gewebe behindern. Je nachdem, welches Blutgefäß betroffen ist, kann es zu Herzinfarkt, Schlaganfall oder Impotenz kommen.

 

Welche Proteine der Thrombozyten an diesen Prozessen besonders beteiligt sind, versuchen die Forscher aus Tübingen nun zu erforschen. Eine wichtige Rolle scheint das Molekül EMMPRIN (extracellular-matrix-metalloproteinase-inducer) zu spielen. Über dieses Protein aktivieren adhärente Thrombozyten in Endothelzellen Matrix-Metalloproteinasen (MMP), die die Matrix der Gefäßwand abbauen. Dadurch können Thromben und deren gefürchtete Folgen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall entstehen.

 

Zur Prophylaxe eines Infarkts wäre es sinnvoll, die Expression von EMMPRIN zu unterdrücken, erklärte Lindemann. Sein Team untersucht daher eine Methode, die Produktion des Proteins mittels RNA-Interferenz zu unterdrücken. Hierbei wird ein kurzes RNA-Fragment in die Zielzellen eingeschleust, das komplementär zur mRNA des abgelesenen Gens ist und sich an diese anlagert. Dadurch wird verhindert, dass die mRNA in Protein übersetzt wird. So behandelte Zellen können EMMPRIN nicht mehr herstellen, sagte Lindemann.

 

NF-κB gezielt ausschalten

 

Die entzündlichen Prozesse, die der Atherosklerose zu Grunde liegen, untersucht auch das Team um Dr. Ralph Gareus von der EMBL Mouse Biology Unit in Rom. Einen Schlüsselmechanismus hierbei bildet der Signaltransduktionsweg, der über NF-κB (nuclear factor regulating expression of kappa light-chain immunoglobulin) läuft. NF-κB ist eine Familie von Transkriptionsfaktoren, die eine ganze Reihe von Genen regulieren, die zum Teil für Proteine codieren, die in der Entwicklung der Atherosklerose eine Rolle spielen wie Zytokine und Adhäsionsmoleküle. Die Transkriptionsfaktoren werden durch Inhibitoren im Cytosol festgehalten. Der so genannte IKK-Komplex, bestehend aus IKK1, IKK2 und Nemo, reguliert die Aktivität von NF-κB, indem er die Inhibitormoleküle phosphoryliert und sie dadurch zerstört. Damit werden die Transkriptionsfaktoren freigesetzt, können in den Zellkern gelangen und dort ihre Zielgene aktivieren.

 

Diesen Mechanismus zu unterbrechen, ist in einigen Zellen sinnvoll, um die Atherosklerose zu verhindern; in anderen Zelltypen übernimmt NF-κB aber wichtige Funktionen. Eine systemische Inhibition von NF-κB ist daher wegen starker Nebenwirkungen nicht möglich. Die Forscher versuchen nun, ein Mausmodell zu entwickeln, in dem der NF-κB-Signaltransduktionsweg ausschließlich in den Endothelzellen der Gefäße ausgeschaltet ist.

 

Anhand dieses Mausmodells wollen die Forscher klären, ob NF-κB in den Endothelzellen pro- oder antiatherogen wirkt. Mittels solcher Mäuse soll sich auch zeigen, ob und zu welchem Zeitpunkt des Krankheitsgeschehens eine Blockade von NF-κB sinnvoll ist, erklärte Gareus. Derzeit befinden sich einige Substanzen in der Entwicklung, die die NF-κB-Aktivierung spezifisch verhindern können.

 

Querverbindung zu Diabetes

 

Wie mehrere Studien belegen, senken AT1-Rezeptorhemmer nicht nur den Bluthochdruck, sondern auch das Risiko für Typ-II-Diabetes. Andererseits haben Diabetiker ein hohes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen und einen schwereren Verlauf der Atherosklerose verglichen mit Nichtdiabetikern. Den Zusammenhang zwischen AT1-Rezeptor und Diabetes untersucht die Arbeitsgruppe von Dr. Sven Waßmann am Universitätsklinikum Bonn.

 

Eine wichtige Rolle könnte hierbei das Molekül PPAR-γ (peroxisome proliferator-activated receptor) spielen. Dieser Transkriptionsfaktor steuert eine Reihe von Genen, die Entzündungen hemmen, indem sie zum Beispiel die Interferon-γ-Freisetzung drosseln und die Chemokinbildung regulieren. Außerdem steigert PPAR-γ die Insulinsensitivität von Zellen.

 

Es ist bekannt, dass AT1-Rezeptorblocker PPAR-γ aktivieren können. Daher entwickelten die Bonner Forscher nun die Hypothese, dass ein aktivierter AT1-Rezeptor PPAR-γ hemmt und über diesen Mechanismus sowohl die Insulinresistenz steigert, als auch die atherosklerotische Gefäßentzündung fördert. Ob PPAR-γ die gesuchte Querverbindung zwischen dem AT1-Rezeptor und Diabetes und Atherosklerose bildet, wollen Waßmann und seine Kollegen mit Hilfe der Forschungsförderung klären. Ziel ist die Entwicklung neuer Medikamentenklassen gegen Atherosklerose.

 

Kur für schwache Stammzellen

 

An einer innovativen Stammzelltherapie zur Behandlung von Herzinfarktpatienten arbeitet das Team von Dr. Thomas Thum vom Universitätsklinikum Würzburg. Nach einem Herzinfarkt regeneriert das geschädigte Gewebe nur schlecht. Stammzellen sollen die Regeneration und die Funktionsfähigkeit des Herzens verbessern. Doch die Studienergebnisse sind bisher mäßig. Der Grund hierfür könnte sein, dass die Stammzellen beziehungsweise die endothelialen Vorläuferzellen (EPC, endothelial progenitor cells) von Herzinfarktpatienten schon vor der Erkrankung geschwächt sind. Die Patienten weisen außerdem niedrige Spiegel von zirkulierenden EPC auf, sagte Thum.

 

In Experimenten mit Ratten erhöhten die Würzburger Forscher die Zahl der Vorläuferzellen im Blut erfolgreich durch eine Therapie mit Statinen und ACE-Hemmern. Ob die Arzneistoffe auch beim Menschen die Funktion der EPC verbessern, ist noch unklar. Nun wollen Thum und seine Kollegen die Gene identifizieren, die in den Vorläuferzellen dafür sorgen, dass sie sich in funktionierende Endothelzellen umwandeln. Eine wichtige Rolle scheinen dabei die als GATA-Faktoren bezeichneten Transkriptionsfaktoren zu sein. Wie Untersuchungen zeigen, sind bestimmte GATA-Faktoren bei Herzinfarktpatienten dereguliert.

 

Ziel der Würzburger Forscher ist es nun, die Vorläuferzellen genetisch so zu verändern, dass sie, in das Patientenherz injiziert, die Funktion des Herzens verbessern können. Dies wollen sie nun zunächst im Tiermodell testen. In dieser »genetischen Kur für schlappe Stammzellen« sieht Thum eine echte Perspektive für die Stammzelltherapie bei Herzinfarktpatienten.

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