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Obstipation

Das kleine(re) Übel in der Schmerztherapie?

08.03.2011
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Von Mandy Mayr, Carina Hohmann und Sonja Mayer / Ziel der von der Bayerischen Akademie für Klinische Pharmazie initiierten Analyse war es, die Arzneimittelversorgung von Patienten unter Opioid-Analgetika-Therapie mit Laxanzien in Bayern im Jahr 2009 zu eruieren.

Laut einer in 2002 und 2003 an über 46 000 Teilnehmern in ganz Europa durchgeführten Studie leiden 17 Prozent der Deutschen an chronischen Schmerzen – im europäischen Vergleich liegt die Zahl mit 19 Prozent sogar noch höher. Damit leidet europaweit fast jeder fünfte Einwohner an und unter chronischen Schmerzen.

 

In Deutschland gaben 4 Prozent dieser Patienten an, stark wirksame Opioide einzunehmen. Europaweit liegt diese Zahl durchschnittlich bei 5 Prozent, wobei die Zahl der Patienten unter Opioid-Therapie in UK und Irland am höchsten (12 und 13 Prozent) und in Italien am niedrigsten (0 Prozent) ist. (1)

Neben der Behandlung von Reizhusten und zur Substitutionstherapie sind Opioide vor allem zur Behandlung von chronischen (tumorbedingten) Schmerzen indiziert.

 

Dabei können Opioide vor allem in der Daueranwendung zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) führen. Neben Übelkeit/Erbrechen und Sedierung ist vor allem die Obstipation eine häufige Nebenwirkung. Diese kann Studien zufolge in 39 bis 95 Prozent (2) der Behandlungen mit Opioid-Analgetika auftreten, wobei anzumerken ist, dass im Verlauf der Behandlung im Gegensatz zum Ausmaß der Analgesie kein Gewöhnungseffekt auftritt.

 

Verursacht werden diese UAW durch Bindung des Wirkstoffes an zentrale oder periphere Opioid-Rezeptoren. Die Ursache der opioidinduzierten Obstipation liegt neben der Bindung an zentrale Rezeptoren vermutlich zum größten Teil an der Bindung des Opioids an peripheren μ-Rezeptoren, die die Freisetzung von Acetylcholin hemmen.

PZ-Originalia

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Acetylcholin ist verantwortlich für die Kontraktion der glatten Längsmuskulatur, eine Hemmung dieses Transmitters reduziert somit die propulsive Motorik des Darms. Gleichzeitig werden Opioidrezeptoren, die sich auf der Ringmuskulatur des Darms befinden, aktiviert, was zu einer Kontraktion der Ringmuskulatur und somit ebenfalls zu einer fehlenden Vorwärtsbewegung des Darminhalts führt.

 

Vor allem das Risiko einer Obstipation lässt sich mithilfe geeigneter Arzneimittel reduzieren. Dem behandelnden Arzt steht eine Vielzahl von Laxanzien zur Verfügung, die er während einer Therapie mit Opioid-Analagetika zulasten der Krankenkasse verordnen kann. (3)

 

In den Niederlanden gibt es seit 2008 Qualitätsindikatoren für öffentliche Apotheken, mit deren Hilfe sich die Arzneimittelversorgung niederländischer Patienten überprüfen lässt. Im Falle der Opioidverordnung beispielsweise soll dieser Qualitätsindikator zeigen, wie gut die Versorgungslage niederländischer Schmerzpatienten mit Laxanzien ist.

 

Dieser Qualitätsindikator soll als Hintergrund für die Untersuchung der Versorgungslage bayerischer Schmerzpatienten mit Laxanzien dienen.

 

Methodik

 

Die Versorgungssituation in Bayern wurde gemessen am Anteil der Versicherten mit mindestens einer Verordnung eines Opioid-Analgetikums im Laufe der Jahres 2009 und der zusätzlichen Verordnung eines Laxans.

 

Um die Versorgungslage bayerischer Schmerzpatienten zu untersuchen, wurde der Datenexport des DAPI – Verein Deutsches Arzneiprüfinstitut analysiert.

 

Das DAPI bezieht seine Daten von sieben Rechenzentren, wobei die Daten für Bayern von der VSA – Verrechnungsstelle der Süddeutschen Apotheken GmbH geliefert werden. Im Jahr 2009 zählte die VSA 2839 (von 3439, entspricht 83 Prozent) bayerische Apotheken zu ihren Mitgliedern. (4-5)

 

Anhand der Daten, die dem DAPI durch die VSA zur Verfügung gestellt wurden, wurde unter Berücksichtigung des Datenschutzes eine Analyse für Bayern durchgeführt, um auf die Arzneimittelversorgung der gesetzlich versicherten Bürger (GKV-Versicherte) während einer Opioid-Analgetika-Therapie schließen zu können.

 

Ausgewählt wurden Opioid-Analgetika aller Darreichungsformen anhand folgender Kriterien:

 

Indikation: starke Schmerzen

UAW: Obstipation aufgrund pharmakologischer Wirkweise

 

Analysiert wurden die Individualverordnungen aller GKV-Versicherten in Bayern, die im Laufe des Jahres 2009 eines der ausgewählten in der Schmerztherapie verwandten Opioide (N02AA01-Morphin, N02AA02-Hydromorphon, N02AA05-Oxycodon, N02AA08-Dihydrocodein, N02AA55-Oxycodon+Naloxon, N02AB02-Pethidin, N02AB03-Fentanyl, AN02AE01-Buprenorphin, AN07BC02-Levomethadon) enthielten. Rezepte des Sprechstundenbedarfs wurden nicht berücksichtigt.

 

Es wurden weiterhin die Rezepte ana­lysiert, die neben einem der oben aufgeführten Opioid-Analgetika im gleichen Zeitraum ein Laxans (WHO-ATC-Codes A06AB02-Bisacodyl, A06AB06-Sennaglycoside, A06AB08-Natriumpicosulfat, AA06AB52-Bisacodyl-Kombinationen (nur PotsiloN® aufgrund Indikation) AA06AB56-Sennaglycoside-Kombinationen, A06AD11-Lactulose, A06AD12-Lactitol, A06AD15-Macrogol, AA06AD61-Lactulose-Kombinationen, A06AD65-Macrogol-Kombinationen) enthielten.

 

Alle Laxanzien sind im Rahmen einer Therapie mit Opoiden zulasten der GKV verordnungsfähig. (3) Da für die Behandlung von Schmerzpatienten nicht alle Laxanzien gleichermaßen geeignet sind, wurde die Auswahl auf obige beschränkt.

 

Zur weiteren Differenzierung wurde eine Auswertung der Rezepte, die als Folge einer Verordnung eines Opioid-Analgetikums ein Laxans enthielten und innerhalb von zehn Tagen in einer bayerischen Apotheke eingelöst wurden, gefahren. Dabei ist die Auswahl der Zeitspanne zehn Tage ein Kompromiss zwischen der Gültigkeit des Betäubungsmittelrezepts (sieben Tage + Tag der Ausstellung) und dem Auftreten der Obstipation (zeitgleich zur analgetischen Wirkung).

 

Um zu gewährleisten, dass auch Patienten mit alternierender Opioid- und Laxanzienverordnung Beachtung finden, wurden auch Verordnungen von Laxanzien im Jahreszeitraum 2009 angefragt.

 

Ergebnisse

 

Im Jahr 2009 gab es in Bayern 129 658 GKV-Versicherte, die eines der oben aufgeführten Opioide erhielten und deren Rezepte über die VSA abgerechnet wurden. Dabei ist Fentanyl das am häufigsten verordnete Analgetikum (39 Prozent). Die anderen Opioide sind wie in Tabelle 1 dargestellt verteilt.

Tabelle 1: Verteilung der Wirkstoffe auf die Patienten

Wirkstoff Patienten-Anzahl Prozent
Fentanyl 58 771 39
Oxycodon 21 469 14
Morphin 21 228 14
Oxycodon+Naloxon 19 437 13
Buprenorphin 16 266 11
Hydromorphon 12 212 8
Levomethadon 1 036 1
Dihydrocodein 866 1
Pethidin 490
gesamt* 129 658 100

*) Patienten mit Verordnungen verschiedener Analgetika erscheinen in der Summe nur einmal; Quelle: Auswertung DAPI

Die Kombinationspräparate aus Oxycodon + Naloxon und der Wirkstoff Buprenorphin zeigen aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkweise eine geringere Tendenz zur Obstipation als die anderen ausgewählten Opioide. (2,6)

 

Um diese Auswertung auf die zuvor genannten Opioide mit dem größten Obstipationsrisiko einzuschränken und somit eine aussagekräftigere Gesamtzahl an Patienten und deren Versorgungslage mit Laxanzien zu erhalten, wurde diese Liste durch das DAPI auf folgende Opioide und die gleichzeitige Verordnung von Laxan­zien eingegrenzt (siehe Tabellen 2 und 3).

Tabelle 2: Subgruppenauswertung für einzelne Wirkstoffe

Wirkstoff WHO-ATC-Code Patienten ...mit LV ...mit LV innerhalb
von zehn
Tagen
...mit LV auf dem glei-
chen Rezept-
beleg
Anzahl Anzahl Anteil (%) Anzahl Anteil (%) Anzahl Anteil (%)
Fentanyl AN02AB03 58771 13885 23,6 8306 14,1 3548 6,0
Oxycodon AN02AA05 21469 4873 22,7 3072 14,3 1571 7,3
Morphin AN02AA01 21228 6499 30,6 3839 18,1 1665 7,8
Hydromorphon AN02AA03 12212 3825 31,3 2443 20,0 1122 9,2
Levomethadon AN07BC02 1036 287 27,7 160 15,4 51 4,9
Dihydrocodein AN02AA08 866 77 8,9 31 3,6 7 0,8
Pethidin AN02AB02 490 85 17,3 31 6,3 5 1,0
gesamt* 103 378 23399 22,6 15951 15,4 7594 7,3

LV = Laxanzien-Verordnung

*) Patienten mit Verordnungen verschiedener Analgetika erscheinen in der Summe nur einmal; Quelle: Auswertung DAPI

Tabelle 3: Subgruppenauswertung für Oxycodon+Naloxon und Buprenorphin

Wirkstoff WHO-ATC-Code Patienten ...mit LV ...mit LV innerhalb
von zehn
Tagen
...mit LV auf dem glei-
chen Rezept-
beleg
Anzahl Anzahl Anteil (%) Anzahl Anteil (%) Anzahl Anteil (%)
Oxycodon+Naloxon AN02AA55 19437 4007 20,6 1959 10,1 805 4,1
Buprenorphin AN02AE01 16266 3977 24,4 2100 12,9 935 5,7
gesamt* 22,5 11,5 4,9

LV = Laxanzien-Verordnung

*) Patienten mit Verordnungen verschiedener Analgetika erscheinen in der Summe nur einmal; Quelle: Auswertung DAPI

Im gleichen Jahreszeitraum wurde durchschnittlich 22,6 Prozent der Patienten ein Laxans verordnet, wobei diese Zahl teilweise stark variiert. Bei der Verordnung von Hydromorphon lag diese Zahl bei 31,3 Prozent, bei der Verordnung von Pethidin lediglich bei 17,3 Prozent.

 

Bei den Wirkstoffen mit pharmakologisch-bedingt geringerem Obstipationsrisiko erhalten die Patienten in durchschnittlich 22,5 Prozent der Fälle im gleichen Jahreszeitraum ein Laxans.

 

Verkürzt man die betrachtete Zeitspanne auf zehn Tage, liegt eine zusätzliche Verordnung von Laxanzien in lediglich 15,4 Prozent der Fälle vor, gleichzeitig (auf dem gleichen Rezept) werden Laxanzien nur in durchschnittlich 7,3 Prozent der Fälle verordnet. Die durchschnittlichen Zahlen bei Oxycodon + Naloxon und Buprenorphin liegen bei 11,5 Prozent und 4,9 Prozent.

 

Diskussion

 

Die Analyse beinhaltet keine Laxanzien, die im Rahmen der Selbstmedikation oder auf Grünem Rezept verordnet wurden. Eine kritische Betrachtung der Zahlen des DAPI führt unweigerlich zu der Erkenntnis, dass bayerische Schmerzpatienten während der Opioid-Analgetika-Therapie mit Laxanzien unterversorgt sind. In 39 bis 95 Prozent der Fälle kann es im Rahmen einer Behandlung mit stark wirksamen Opioiden zu einer Obstipation kommen. (2)

 

Bei über 150 000 bayerischen Schmerzpatienten bedeutet dies, dass mindestens 58 500 (39 Prozent der Schmerz­patienten) unter Obstipation leiden.(7, 8)

 

Im gleichen Jahreszeitraum erhalten aber lediglich knapp 34 000 (22,6 Prozent) ein Laxans. Das bedeutet, dass rund 24 500 der bayerischen Schmerzpatienten an Obstipation leiden und kein Laxans verordnet bekommen.

 

Betrachtet man die zeitnahe Versorgungslage mit Laxanzien, so erhalten lediglich 23 100 (15,4 Prozent) aller Patienten innerhalb von zehn Tagen ein Laxans.

 

Berechnet man hier ebenfalls das Risiko einer Obstipation mit ein, so sind in diesem Fall über 35 000 Patienten unterversorgt.

 

Beim Kombinationspräparat Oxycodon + Naloxon wirkt Naloxon als kompetitiver Antagonist zur Opioid-vermittelten Wirkung. Vergleicht man die Therapie von Schmerzpatienten mit Oxycodon und dem Kombinationspräparat Oxycodon + Naloxon zeigt sich, dass Naloxon das Auftreten der für eine Behandlung mit Opioiden typischen Darmfunktionsstörungen verringert. In einer doppelblinden Multicenterstudie sank der Bowel Function Index (siehe Tabelle 4) um 26,9 Zähler im Vergleich zur Placebogruppe mit 9,4 Punkten. (9)

Tabelle 4: Einteilung des Bowel Function Index (BFI)

Darmfunktion: BFI
(Bowel Function Index)
Punktzahl
NAS = numerische Analogskala
Leichtigkeit der Defäkation
während der letzten sieben Tage vor Konsulation
NAS: 0 = einfach
100 = mit größter Schwierigkeit
Gefühl der inkompletten Entleerung
während der letzten sieben Tage vor Konsultation
NAS: 0 = überhaupt nicht
100 = sehr stark
persönliche Einschätzung der Obstipation
während der letzten sieben Tage vor Konsultation
NAS: 0 = überhaupt nicht
100 = sehr stark
Der BFI ist das arithmetische Mittel der genannten drei Variablen.

Quelle: Freye, Opioide in der Medizin, Springer Verlag, 8. Auflage, 2010

Im Hinblick auf diese pharmakologische Eigenschaft des Kombinationspräparates ist die Verordnung von Laxanzien hier relativ hoch. Laut DAPI erhalten im gleichen Jahreszeitraum 20,6 Prozent, innerhalb von zehn Tagen 10,1 Prozent und gleichzeitig 4,1 Prozent der Patienten eines der ausgewählten Laxanzien. Das sind nur 2,1 Prozent weniger als in der Therapie mit dem Monopräparat.

 

Auch bei Buprenorphin, einem partiellen μ-Rezeptoragonist, kann man aufgrund des veränderten Bindungsverhaltens am Rezeptor von einem geringeren Obstipa­tionsrisiko ausgehen. »Im Rahmen einer Anwendungsbeobachtung bei 3255 Patienten, die mit transdermalem Buprenorphin behandelt wurden […] klagten nur […] 2 Prozent über Obstipation.« (2) Trotzdem wird in 24,4 Prozent der Patientenfälle ein Laxans verordnet.

 

Diese Zahlen lassen vermuten, dass die pharmakologischen Wirkweisen der einzelnen Opioid-Analgetika für die Verordnungspraxis keine Rolle spielen.

 

Fazit

 

Natürlich ist das Risiko für eine Obstipation nicht für jeden Patienten gleich. Vor- oder Begleiterkrankung, Comedikation, Ernährung und Trinkverhalten, Alter und Geschlecht sowie Mobilität des Patienten spielen beim Auftreten und in der Behandlung der Obstipation eine Rolle. Eine Aufreihung der einzelnen Opioide nach ihrem Obstipationsrisiko ist nach aktueller Studienlage nicht möglich. Wohl aber lässt sich allein aufgrund der Pharmakologie der einzelnen Wirkstoffe eine Tendenz für oder gegen das Auftreten einer Obstipation erkennen.

 

Bei der Prävention arzneimittelinduzierter Nebenwirkungen ist eine enge Kooperation zwischen Arzt, Apotheker und Patient wichtig. Neben einem umfassenden pharmakologischen Wissen des Arztes ist die Initiative des Apothekers als Arzneimittelfachmann gefragt, der dem Arzt beratend zur Seite steht. Durch die gezielte Frage bei chronischen Schmerzpatienten »Nehmen Sie auch Laxanzien ein?« ist im Alltag eine Detektion der Unterversorgung möglich. Nur so ist es möglich, den Patienten und dessen Behandlung in den Mittelpunkt zu stellen. /

Kommentar: Umsetzung in Praxis gefragt

Wissenschaftliche Erkenntnisse sollen beim Patienten ankommen – dies ist das Ziel der Versorgungsforschung, die sich in Großbritannien und den USA als dritte Säule der medizinischen Forschung etabliert hat. Auch in Deutschland ist das Interesse an der Versorgungsforschung erheblich angestiegen, nicht zuletzt angestoßen durch Förderprogramme des Bundesministeriums für Bildung und Forschung und anderer Institutionen.

 

Ziel des in diesem Beitrag vorgestellten Projektes war die Untersuchung der Arzneimittelversorgung von Patienten unter Opioid-Analgetika-Therapie mit Laxanzien in Bayern im Jahr 2009. Auf den Punkt gebracht zeigen die erhobenen Daten eine dramatische Unterversorgung mit Laxanzien mit der Konsequenz, dass Zehntausende mit Opioiden behandelte Patienten in Bayern – und wahrscheinlich in ganz Deutsch- land – an einer vermeidbaren Obstipa­tion leiden. Wie kann dieser inakzeptable Zustand behoben werden? Die erhobenen Daten sollten als Grundlage für einen intensiven Dialog mit der Ärzteschaft genutzt werden.

 

Ein optimales Forum stellt unter anderem der 10. Deutsche Kongress für Versorgungsforschung im Oktober 2011 dar, der unter dem thematischen Schwerpunkt »Arzneimittelversorgung: Qualität und Effizienz« steht. Es wird Zeit, dass unstrittige klinisch-wissenschaftliche Erkenntnisse im Zusammenhang mit der Therapie mit Opioiden endlich in die Praxis umgesetzt werden. Geschieht dies nicht, führt dies unweigerlich zum berechtigten Vorwurf einer inadäquaten Therapie, für die Arzt und Apotheker die Verantwortung zu tragen haben.

 

Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz

Mitglied der Chefredaktion

Die Autoren danken dem DAPI für den Datenexport.

Literatur

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www.paineurope.com/files/PainInEuropeSurvey_2.pdf, Zugriff am 16. August 2010

Schwarzer A, Nauck F, Klaschik E. Stark wirksame Opioidanalgetika und Obstipation. Schmerz. 2005 Jun;19(3):214-9

www.g-ba.de – Anlage 1 zum Abschnitt F der Arzneimittelrichtlinie, Stand 30. Juli 2009

Dezember 2009 – laut Auskunft ABDA

Dezember 2009 – laut Auskunft VSA

Meissner W. et al.: A randomised controlled trial with prolonged-release oral oxycodone and naloxone to prevent and reverse opioid-induced constipation, Eur J Pain. 2009 Jan;13(1):56-64. Epub 2008 Aug 31.

Zahlen der GKV-Versicherten am 1. Juli 2009 laut KM 6 Statistik – Bundesministerium für Gesundheit

Zahlen der bayerischen Apotheken die über die VSA abrechnen laut Auskunft VSA

Simpson K. et al.: Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe noncancer pain, Leeds Teaching Hospitals, Leeds, UK

 

Für die Verfasser:

Dr. Sonja Mayer

Bayerische Akademie für Klinische Pharmazie der Bayerischen Landesapothekerkammer

sonja.mayer(at)blak.aponet.de

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