Neues Wirkprinzip bei Gicht |
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09.02.2016 15:42 Uhr |
Von Leonie Gellrich und Manfred Schubert-Zsilavecz / Die Palette der Arzneistoffe zur Behandlung einer Hyperurikämie könnte bald einen Neuzugang verzeichnen. Der ORAT1-Inhibitor Lesinurad hat von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA eine positive Empfehlung bekommen. In den USA ist er bereits zugelassen.
Gicht ist eine Stoffwechselkrankheit, die mit erhöhten Harnsäurespiegeln im Serum einhergeht. Akute Komplikationen entstehen durch kristalline Ausfällung der Harnsäure. Die Folge sind schmerzhafte Gichtanfälle in den Gelenken, immunologische Reaktionen mit Knötchenbildung im Gewebe (Tophi) und Harnsäuresteine in den Nieren.
Zu den Risikofaktoren einer Hyperurikämie zählen vor allem das metabolische Syndrom, Niereninsuffizienz und die Einnahme bestimmter Arzneistoffe wie Thiaziddiuretika.
Die Pharmakotherapie der symptomatisch gewordenen Gicht zielt auf die Behandlung des akuten Gichtanfalls und auf die nachhaltige Senkung erhöhter Harnsäurespiegel. Ziel der Senkung der Harnsäurekonzentration im Blut ist die Auflösung bestehender Harnsäureablagerungen und die Prävention neuer Ablagerungen. Als kritischer Grenzwert wurde ein Harnsäurespiegel von 6 mg/dl definiert, der knapp unter der Löslichkeit der Harnsäure bei Körpertemperatur und neutralem pH-Wert liegt.
Wirkprinzipien kombinieren
In Deutschland kommen vor allem Xanthinoxidase (XOI)-Hemmer und Urikosurika zum Einsatz. 90 Prozent aller Verordnungen zulasten der Gesetzlichen Krankenversicherung entfallen auf den 1966 in die Therapie eingeführten XOI Allopurinol (338 Millionen definierte Tagesdosen im Jahr 2014).
Einen massiven Zuwachs auf 26 Millionen definierte Tagesdosen im Jahr 2014 erreichte der seit 2010 auf dem Markt befindliche XOI Febuxostat. Beim akuten Gichtanfall wird Colchicin (1 Prozent der Verordnungen) eingesetzt. Die Verordnungen des Urikosurikums Benzbromaron haben weiter abgenommen. Auch bei der Kombination von Allopurinol und Benzbromaron setzt sich ein deutlicher Verordnungsrückgang durch.
Aus klinischen Gründen, nicht zuletzt weil viele Patienten den gewünschten Harnsäure-Zielwert mit einer XOI-Monotherapie nicht erreichen, ist es grundsätzlich sinnvoll, die Prinzipien Xanthinoxidase-Hemmung und Urikosurie zu kombinieren, um so eine klinisch relevante Wirkungssteigerung zu erzielen. In der Praxis ist diese Kombination jedoch problematisch, weil Benzbromaron die Ausscheidung des wirksamen Metaboliten von Allopurinol (Oxipurinol) erhöht und darüber hinaus die potenziell hepatotoxischen Eigenschaften von Benzbromaron zu berücksichtigen sind. Im Gegensatz zu Deutschland findet dieses Urikosurikum in den USA keine Anwendung mehr. Dafür jedoch Probenecid, welches hierzulande kaum eingesetzt wird.
Doppelte Hemmung
Im Dezember vergangenen Jahres ließ die amerikanische Zulassungsbehörde FDA das Gichttherapeutikum Lesinurad (Zurampic®, Astra-Zeneca) zu. In Kombination mit einem XOI wird der URAT1-Inhibitor zur Therapie der Hyperurikämie bei Gichtpatienten eingesetzt, bei denen die gewünschten Harnsäurekonzentrationen mit einem XOI alleine nicht erreicht werden können.
Lesinurad ist der aktive Metabolit eines klinischen Entwicklungskandidaten (RDEA809) aus der Gruppe der nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI). Seine harnsäuresenkende Wirkung beruht auf der Hemmung der Rückresorption der Säure in der Niere. Die molekularen Targets von Lesinurad sind der apikale Harnsäuretransporter URAT1 und der ebenfalls apikal exprimierte organische Anionentransporter 4 (OAT4), Während diese Targets potent gehemmt werden (IC50-Werte von 7.3 µM beziehungsweise 3.7 µM), werden die basolateralen Transporter Glut9 beziehungsweise OAT1 und OAT3 nicht inhibiert (siehe Abbildung). Benzbromaron hemmt wie Lesinurad URAT1, nicht aber OAT4.
Die tägliche Dosis von Lesinurad beträgt 200 mg, die morgens mit Nahrung und Wasser eingenommen werden soll. Bei schwerer Niereninsuffizienz und Tumorlyse-Syndrom ist die Gabe von Lesinurad kontraindiziert. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100 Prozent. Nach oraler Applikation wird der Arzneistoff rasch absorbiert. Die maximalen Wirkstoffkonzentrationen werden nach einer bis vier Stunden erreicht. Lesinurad wird vor allem über CYP2C9 metabolisiert, weshalb bei Poor Metabolizern und bei gleichzeitiger Gabe von CYP2C9-Inhibitoren Vorsicht geboten ist.
Auf Herz und Nieren achten
Sicherheit und Wirksamkeit wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit erwachsenen Patienten mit Hyperurikämie und manifester Gicht nachgewiesen. In zwei Studien mit 603 beziehungsweise 610 Patienten erhielten die Probanden entweder Allopurinol (durchschnittlich 310 mg/d) oder Allopurinol plus 200 mg Lesinurad.
In den Allopurinol-Gruppen erreichten nach sechs Monaten 28 beziehungsweise 23 Prozent der Patienten den Zielserumwert für Harnsäure von < 6 mg/dl, in den Kombinationsgruppen mit Lesinurad 54 beziehungsweise 55 Prozent. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten neben Kopfschmerzen und grippeähnlichen Zuständen ein erhöhter Kreatininspiegel sowie gastroösophagealer Reflux.
Zurampic wurde in den USA mit einer sogenannten boxed Warning für Heilberufler versehen. Sie enthält Informationen über ein erhöhtes Risiko für akutes Nierenversagen, welches häufiger auftritt, wenn Lesinurad als Monotherapeutikum angewandt wird oder in höheren als den zugelassenen Dosen eingesetzt wird. Zudem fordert die FDA vom Zulassungsinhaber eine Postmarketing-Studie zur Überprüfung der renalen und kardiovaskulären Sicherheit von Zurampic. /
Literatur bei den Verfassern
