Barriere teilweise unerwünscht |
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24.01.2018 10:22 Uhr |
Die Blut-Hirn-Schranke bewahrt das zentrale Nervensystem vor dem Eindringen von Fremdstoffen. Zugleich verhindert sie vielfach aber auch eine medikamentöse Therapie zentralnervöser Erkrankungen. Welche Mechanismen das Gehirn schützen und wie sie sich gezielt umgehen lassen, erklärte Professor Dr. Gert Fricker vom Institut für Pharmazie und Molekulare Biotechnologie der Uni Heidelberg.
Das menschliche Gehirn durchziehen etwa 109 Blutkapillaren. »Ihre Gesamtlänge beträgt etwa 600 km – das ist mehr als die Luftlinie von Schladming nach Berlin«, veranschaulichte Fricker. Jedes dieser feinen Blutgefäße besteht aus Endothelzellen, die durch extrem dichte »Tight Junctions« miteinander verbunden sind, umhüllt von Perizyten und Astrozyten. In ihrer Gesamtheit bilden sie die Blut-Hirn-Schranke (BHS), auch neurovaskuläre Einheit genannt.
Das ABC des Transports
Die wenigsten Arzneistoffe gelangen mit dem Blutstrom ins Gehirn – auch wenn sie dort wirken sollen. Derzeit werden verschiedene Ansätze zur gezielten Überwindung der Blut-Hirn-Schranke getestet.
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Als zusätzlichen Schutz exprimieren die Endothelzellen auf ihrer luminalen Seite Exportproteine, die fremde Substanzen erkennen und diese sofort aus der Zelle heraus- und in den Blutkreislauf zurückpumpen. Zu diesen ABC-Transportern gehören zum Beispiel P-Glykoprotein (P-gp), Breast Cancer Resistance Protein (Bcrp) und Multidrug Resistance Proteine (Mrp1, 2, 4). »Fehler in ABC-Genen, die zu defekten Proteinen führen, sind mit schweren Krankheiten verbunden«, so der Referent.
Die Langzeitregulation der ABC-Proteine erfolgt über nukleäre Rezeptoren, von denen inzwischen etwa 48 bekannt sind, darunter der Pregnan-X- und der Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor. Wird eine Fremdsubstanz von solchen Rezeptoren gebunden, stößt dies über viele Einzelschritte die Proteinbiosynthese an und erhöht die Dichte an ABC-Transportern. »Die Abwehrmechanismen springen sehr schnell an«, berichtete Fricker.
Auch Hyperforin in Johanniskraut wirkt auf ABC-Transporter im Gehirn: In den Hirnkapillaren steigt P-gp deutlich an. Da Immunsuppressiva ein Substrat von P-gp sind, werden sie rasch aus den Zellen heraustransportiert und abgebaut. Daher sei die gleichzeitige Einnahme von Johanniskraut und Immunsuppressiva kontraindiziert, so Fricker.
Für die Pharmakotherapie ist es aber auch wichtig, die BHS gezielt zu überwinden. Der Referent stellte zwei Wege vor: die direkte Hemmung der Transporter-Aktivität und den Einsatz von Vektor-gekoppelten Darreichungssystemen. Als Beispiel für die erste Option nannte er Paclitaxel, das die BHS nicht überwinden kann. Gibt man zusätzlich einen P-gp-Blocker wie Valspodar, gelangt das Zytostatikum ins Gehirn. Im Tierversuch wurde das Tumorwachstum gehemmt. In Großbritannien laufe nun eine Studie mit Glioblastom-Patienten, die das Taxan in Kombination mit einem P-gp-Blocker bekommen.
Unsichtbare Nanopartikel
Den zweiten Weg beschreiten Forscher mit kolloidalen Trägersystemen, in die Wirkstoffe eingelagert werden. Dafür nutze man pegylierte »Stealth«-Nanopartikel oder -Liposomen, die für das Immunsystem quasi unsichtbar sind. Fricker berichtete von Arbeiten mit Poly-n-Butylcyanoacrylat-(PBCA)-Nanopartikeln, die mit niedermolekularen Wirkstoffen beladen wurden. Die Nanopartikel sollen an die Rezeptoren auf der BHS binden, die Barriere überwinden und ihre Fracht, zum Beispiel Doxorubicin, im Gehirn freisetzen. Das funktioniere aber nur mit speziell behandelten, zum Beispiel mit Tween-80 gecoateten Partikeln.
Im Tierversuch mit Glioblastom-Ratten war der Ansatz wirksam. Derzeit laufe die erste Humanstudie in Russland, bei der Patienten mit diesem Hirntumor ähnliche polymere Doxorubicin-Nanopartikel erhalten, so Fricker. Ihre Überlebenszeit sei deutlich verlängert. Nanopartikel-spezifische Nebenwirkungen seien nicht aufgetreten.
