ZL gibt Entwarnung

Nach Bekanntwerden der NDMA­-Verunreinigung in diversen Valsartan-Tabletten und der Veröffentlichung der vom Zentrallaboratorium Deutscher Apotheker (ZL) ermittelten NDMA Konzentrationen in stichprobenartig­ untersuchten Valsartan-Präparaten (PZ 30/2018, Seite 14) sind die betroffenen Patienten mittlerweile auf alternative Präparate umgestellt. Doch der Zweifel an der Qualität dieser Präparate, insbesondere der alternativen Sartan-Präparate bleibt berechtigterweise bestehen. Zudem hat die Meldung der US-amerikanischen Gesundheitsbehörde FDA und der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA über die mög­liche Verunreinigung von Valsartan, Irbesartan sowie ­Lo­sartan mit einem weiteren Nitros­amin, NDEA, für weitere Verunsicherung gesorgt. Vor diesem Hintergrund hat das ZL mit finanzieller Unterstützung der ABDA auch andere Sartan-Präparate stichprobenartig auf ihren NDMA und NDEA Gehalt untersucht.

Noch ist bisher nicht final geklärt, wie es zur Verunreinigung der zahlreichen Valsartan-Präparate mit dem karzinogenen und genotoxischen NDMA kommen konnte und wer dafür die Verantwortung trägt. Es wird jedoch vermutet, dass die Umstellung der Synthese des Tetrazolringes durch Verwendung von DMF im sauren Medium zur Bildung von NDMA geführt haben soll. Da weitere Sartane ebenso über dieses Strukturelement verfügen, stellt sich die Frage, ob nicht andere Sartan-Präparate von der NDMA Verunreinigung ebenfalls betroffen sein könnten. Wie den chemischen Strukturformeln der unterschiedlichen Sartane (Abbildung 1) zu entnehmen ist, wären dies Cande­sartan, Irbesartan, Losartan und Olme­sartan.

Um dieser Frage nachzugehen, hat das ZL im Untersuchungszeitraum September bis Oktober insgesamt 37 weitere Sartan-Präparate stichprobenartig vom Großhandel bezogen und sie auf ihren vermeintlichen NDMA- und NDEA-Gehalt überprüft. Die Untersuchungen umfassten zehn Candesartan-, acht Irbesartan-, acht Losartan-, sechs Olmesartan- und sechs Telmisartan-Präparate. Auch wenn Telmisartan nicht über einen Tetrazolring verfügt, wurden dennoch sechs Telmisartan-­Präparate in die Untersuchungen miteinbezogen, um andere syntheseunabhängige Quellen für eine NDMA- oder NDEA-Kontamination am Beispiel dieser Präparate auszuschließen. Besonders im Fokus standen die Präparate der pharmazeutischen Hersteller, ­deren Valsartan-Präparate gemäß den ersten ZL-Untersuchungen bereits nachweislich mit NDMA kontaminiert waren.

Da in diesem Zeitraum auch der Verdacht einer weiteren Verunreinigung mit NDEA aufkam, erweiterte das ZL seine etablierte GC-MS-Methode um dieses zweite Nitrosamin, sodass mit der erweiterten GC-MS-Methode das Screening beider Analyten ermöglicht werden konnte. Analog der zuvor durchgeführten Untersuchung kam wiederum für die Quantifizierung des NDMA-Gehalts das Standardadditionsverfahren zur Anwendung, um jegliche Matrixeffekte der unterschiedlich zusammengesetzten Präparate auszuschließen. Das Screening auf NDEA erfolgte auf qualitativer Basis. Die stichprobenartig untersuchten Präparate sind in der Tabelle zusammengefasst.

Bei einer Quantifizierungsgrenze von 0,375 µg/Tablette und einer Nachweisgrenze von 0,15 µg/Tablette deutet die Abwesenheit von NDMA in den untersuchten Präparaten darauf hin, dass der NDMA-Gehalt unterhalb der Detektionsgrenze liegt. Das bedeutet, dass NDMA entweder gar nicht im Produkt enthalten ist oder in derart kleinen Mengen, dass es mit der vom ZL angewandten Methode nicht detektierbar ist. Das gleiche gilt für NDEA, dessen geschätzte Nachweis- und Quantifizierungsgrenze im gleichen Bereich wie NDMA liegt.

Ein repräsentatives Chromatogramm eines NDMA- und NDEA-freien Sartan-Präparates, welches mit NDMA und NDEA zur Verdeutlichung der chromatographischen Trennung gespikt wurde, ist in Abbildung 2 aufgeführt.

Wie die Ergebnisse zeigen, konnte kein NDMA oder NDEA in den untersuchten Sartan-Präparaten nachgewiesen werden. Auch wenn in letzter Zeit vereinzelt Chargen wegen des Verdachts auf mögliche Verunreinigung mit NDEA zurückgerufen wurden, deuten doch die stichprobenartigen Untersuchungen des ZL darauf hin, dass es sich zumindest bei der Verunreinigung mit NDEA scheinbar nicht um eine flächendeckende Verunreinigung von zahlreichen Sartan-Präparaten wie im Fall des Valsartans handelt. Zudem kann man aus den Untersuchungen der weiteren Sartan-Präparate aufgrund der Abwesenheit von NDMA schließen, dass das modifizierte Syntheseverfahren in erster Linie bei der Herstellung des Valsartan-Wirkstoffes angewendet wurde. Es ist jedoch darauf hinzuweisen, dass eine Extrapolation der hier gewonnenen Erkenntnisse auf andere nicht untersuchte Chargen oder Produkte nicht möglich ist, da der NDMA- beziehungsweise NDEA-Gehalt in Abhängigkeit der verwendeten Wirkstoffcharge erheblich variieren kann. Fürs Erste können die Patienten jedoch aufatmen, dass zumindest in den vom ZL stichprobenartig untersuchten weiteren Sartan-Präparaten kein NDMA und NDEA detektiert werden konnte.

Wie den ersten Meldungen der FDA und EMA zu entnehmen ist, liegen die ermittelten NDEA-Konzentrationen in einzelnen Irbesartan- und Losartan-Wirkstoffchargen deutlich niedriger als die zuvor ermittelten NDMA-Konzentrationen. Diese lagen gemäß den Angaben der FDA in einem Bereich zwischen 0,3 und 20 µg/Tablette und stimmten damit sehr gut mit den zuvor durch das ZL ermittelten NDMA-Konzentrationen in deutschen Präparaten überein. Da es sich aber bei NDEA, wie auch bei NDMA, um ein genotoxisch wirksames Kanzerogen handelt, sind die gesundheitlichen Auswirkungen einer langfristigen Einnahme auch geringfügig kontaminierter Präparate zum jetzigen Zeitpunkt auf Basis der heute vorliegenden wissenschaftlichen Erkenntnisse nicht abschätzbar.

Während sich die Herkunft des NDMA im Valsartan ziemlich schnell mit hoher Wahrscheinlichkeit auf eine Änderung der Wirkstoffsynthese zurückführen ließ, liegen keinerlei Erkenntnisse vor, wie das NDEA in den betroffenen Wirkstoff und damit auch in Valsartan- und andere Sartan-Präparate gelangen konnte. Die FDA geht ebenso wie beim NDMA von veränderten Synthesewegen oder Reaktionsbedingungen aus, doch nähere Erkenntnisse hierzu liegen zumindest nicht öffentlich vor. Es ist aber gerade die Tatsache der Unkenntnis über mögliche nicht erwartete Verunreinigungen in pharmazeutischen Präparaten, die letztendlich das gesamte Vertrauen in das hochregulierte pharmazeutische Qualitätssicherungssystem infrage stellen kann.

Vor diesem Hintergrund ist die Notwendigkeit von weitergehenden Maßnahmen, um einen derartigen Zwischenfall in Zukunft zu vermeiden, dringlicher denn je. Diese erforderlichen Maßnahmen reichen von verstärkten Kontrollen der Wirkstoffhersteller über die Forderung nach mehr Transparenz in Bezug auf die Wirkstoffherstellung bis hin zu der Anwendung von unabhängigen Screeningverfahren seitens der pharmazeutischen Fertigprodukthersteller, um jegliche Veränderungen an der Wirkstoffherstellung frühzeitig und unabhängig erkennen zu können.

Die im ZL durchgeführten Untersuchungen an weiteren stichprobenartig ausgewählten Sartan-Präparaten ergaben keinen Hinweis auf eine Verunreinigung der untersuchten Präparate mit NDMA oder NDEA. Auch wenn auf dieser Basis ein Rückschluss auf andere nicht untersuchte Chargen nicht möglich ist, stimmen diese Untersuchungsergebnisse doch zuversichtlich, dass sich die Verunreinigung mit NDMA und NDEA in anderen Sartan-Präparaten zumindest in Grenzen hält. Nichtsdestotrotz sind weitergehende Maßnahmen mehr denn je erforderlich, um ein derartiges Ereignis in Zukunft zu verhindern und das Vertrauen in die ­Arzneimittelsicherheit wieder herzustellen. 

Fotos: ZL