Zielstruktur von Methotrexat identifiziert

Als Basistherapeutikum zur Behandlung einer rheumatoiden Arthritis (RA) ist MTX unverzichtbar. Obwohl der Folsäureantagonist in dieser Indikation seit Langem einen festen Platz in der Therapie einnimmt, sind seine genauen, über die Antifolat-Aktivität hinausgehenden Wirkmechanismen noch weitgehend unbekannt.

Einer Gruppe um Dr. Kensuke Suga von der Universität Chiba in Japan gelang es nun, TP63 als das Gen zu identifizieren, das durch eine MTX-Behandlung am stärksten herunterreguliert wird. Die Forschenden hatten DNA-Microarray-Analysen von CD4⁺-T-Zellen gemacht, die sie von RA-Patienten vor und nach einer MTX-Behandlung isoliert hatten. Die interessanten Ergebnisse ihrer Arbeit veröffentlichten sie jetzt online in Band 8 der Zeitschrift »JCI Insight«.

TAp63 ist eine Isoform von TP63, das seinerseits ein Homologes des Tumorsuppressorgens p53 ist. Im Gegensatz zu TP63 ist TAp63 mit einer zusätzlichen N-terminalen Transaktivierungsdomäne verbunden. In humanen und murinen IL-17-produzierenden T-Helferzellen (Th17) wird TAp63 stark exprimiert. Diese hohe Expression wird in vitro durch MTX unterdrückt. Im Gegensatz dazu wird TAp63 in regulatorischen T-Zellen (Treg) aus dem Thymus der Maus nur schwach exprimiert.

Bereits seit Längerem wird angenommen, dass CD4⁺-Zellen bei der Entwicklung von RA eine Rolle spielen. Insbesondere scheint die Kontrolle des Gleichgewichts zwischen der Aktivierung von Th17- und Treg-Zellen von Bedeutung zu sein. Es wird vermutet, dass MTX das Gleichgewischt zwischen den verschiedenen CD4⁺-T-Zellen beeinflusst, indem es die Th17-Aktivität unterdrückt und die der Treg-Zellen anhebt.

Die japanischen Forschenden zeigen jetzt anhand von RNA-Sequenzanalysen von menschlichen Th17-Zellen, dass diese TAp63 überexprimieren. In Zellen, in denen TAp63 herabreguliert war (TAp63-Knockdown-Zellen) und die daher nur wenig TAp63-Protein bilden können, ließ sich indirekt der Transkriptionsfaktor FOXP3 als ein mögliches TAp63-Zielgen identifizieren. Denn in diesen Zellen ist FOXP3 stark exprimiert, ähnlich wie in intakten Th17-Zellen, die mit MTX behandelt werden.