Wie behandelt man metastasierten Prostatakrebs?

Ein Prostatakarzinom wächst in der Regel langsam und bei früher Diagnose wird häufig erst einmal abgewartet (Watchful Waiting oder aktive Überwachung). Neben einer Hormonbehandlung können bei einem lokalen Prostatakarzinom Operation, Bestrahlung von außen (perkutane Strahlentherapie) oder von innen (Brachytherapie) eine Option sein. Bei einem metastasierten Karzinom kommt dagegen nur eine medikamentöse Behandlung infrage.

Hat der Krebs die Kapsel der Prostata durchbrochen (lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom), ist der Verlauf ungünstiger, aber wenn er nicht gestreut hat, sei Heilung trotzdem möglich, heißt es in der aktuellen Patientenleitlinie »Prostatakrebs II«. Hat der Tumor bereits gestreut, wie es nun bei Ex-US-Präsident Joe Biden bekannt wurde, sei Heilung nicht möglich, aber sein Wachstum lasse sich verzögern. Immer mehr Männer leben laut Patientenleitlinie viele Jahre mit ihrem Krebs, auch wenn er schon gestreut hat.

»Die Behandlung hängt davon ab, wie es dem Patienten geht und welche anderen gesundheitlichen Probleme er hat. Sie hängt auch davon ab, um welche Art von Krebs es sich handelt und wo er sich zum Zeitpunkt der diagnostischen Untersuchungen im Körper befindet«, erläutert Dr. Suneil Jain, Professor für klinische Onkologie an der Queen’s University Belfast gegenüber dem britischen »Science Media Center«.

Bei spät diagnostiziertem Prostatakrebs erfolge die erste Behandlung in der Regel mit einer Hormontherapie. »Diese ist sehr wirksam und die meisten Männer sprechen sehr gut darauf an, sodass die Krebsbelastung zunächst abnimmt«, sagt Jain. Die Therapie behindert das Wachstum der Krebszellen und das Fortschreiten der Krankheit wird verlangsamt.

Eine kombinierte Behandlung – entweder mit einer Chemotherapie oder einem weiteren Hormonmedikament – ist laut Patientenleitlinie am wirksamsten, aber auch mit mehr Nebenwirkungen verbunden. Wenn der Krebs trotz Hormonentzug weiter wächst, können andere Medikamente oder eine erneute Chemotherapie den Krankheitsverlauf noch einmal verzögern. Unterstützend können Radionuklide zum Einsatz kommen und allgemein eine Supportivtherapie inklusive Schmerzmedikation.

»In den letzten Jahren hat es bei der Behandlung von Prostatakrebs große Fortschritte gegeben und es stehen viele neue Therapien zur Verfügung«, berichtet der Onkologe Jain. »Dadurch hat sich die durchschnittliche Lebenserwartung um einige Jahre verlängert.«

Es gibt grundsätzlich drei Szenarien bei Prostatakrebs mit Metastasen:

• lokal fortgeschrittener oder metastasierter, hormonabhängig wachsender Krebs: Behandelt wird mit Hormonentzug (auch kombiniert mit Docetaxel oder Abirateron) und/oder Antiandrogenen.
• metastasierter, kastrationsresistenter Krebs (wächst trotz Hormonentzug weiter): Hormonentzug mit Abirateron oder Enzalutamid, Chemotherapie mit Docetaxel oder Cabazitaxel, Radionuklidtherapie mit Radium 223 (nur, wenn ausschließlich Knochenmetastasen vorliegen)
• metastasierter, kastrationsresistenter Krebs und eingeschränkter körperlicher Zustand: Best Supportive Care (der Krebs wird nicht mehr gezielt behandelt)

Anfangs wachsen die Krebszellen vor allem befeuert durch Testosteron. Daher versucht man, die Produktion beziehungsweise die Wirkung des männlichen Geschlechtshormons zu unterdrücken. Damit gehen entsprechende Nebenwirkungen einher, die vor allem Potenz, Psyche, Knochen und Muskeln betreffen. Nach einigen Jahren (im Schnitt nach zwei Jahren Therapie) entstehen Tumorzellen, die trotz niedrigen Testosteron-Spiegels wachsen können: Der Tumor wird kastrationsresistent.

Mit Hormonentzug ist eine Unterdrückung der Hormonproduktion in den Hoden gemeint. Statt der früher praktizierten chirurgischen Entfernung der Hoden (Orchiektomie) kommen dazu heute in erster Linie zwei Wirkstoffgruppen zum Einsatz: GnRH-Agonisten (GnRH-Analoga wie Buserelin, Goserelin, Leuprorelin und Triptorelin) oder GnRH-Antagonisten (wie Abarelix und Degarelix). Synonym werden die Begriffe LHRH-Analoga und LHRH-Antagonisten verwendet.

GnRH ist das Gonadotropin Releasing Hormon. Es wird im Hypothalamus gebildet und sorgt für die Freisetzung der Gonadotropine LH und FSH. Nachgeschaltet erfolgt die Synthese und Freisetzung der Sexualhormone in den Geschlechtsorganen. Diese unterbleibt jedoch bei Behandlung mit GnRH-Antagonisten, durch einen negativen Rückkopplungseffekt auch bei dauerhafter Gabe von GnRH-Analoga.

Beide Wirkstoffgruppen werden als Spritze verabreicht, je nach Präparat monatlich oder in größeren Abständen. Die Therapie sollte dauerhaft beibehalten werden, kann aber bei Nebenwirkungen auch intermittierend erfolgen.

Da die Analoga zunächst einen Hormonschub bewirken (»Flare up«), bevor die Testosteron-Produktion im Hoden zum Erliegen kommt, werden sie zu Therapiebeginn einige Wochen lang mit Androgenrezeptor-Blockern kombiniert.

Mit Abirateron steht seit 2011 ein Arzneistoff zur Verfügung, der so in den Hormonregelkreis eingreift, dass nicht nur die Testosteron-Produktion in den Hoden, sondern auch in den Nebennieren und im Tumorgewebe selbst unterbleibt. Abirateron hemmt selektiv das Enzym 17-Alpha-Hydroxylase/C17,20-lyase (CYP17), das die Umwandlung von Pregnenolon und Progesteron in die Testosteron-Vorstufen DHEA beziehungsweise Androstendion bewirkt. Abirateron wirkt in einem gewissen Maß auch noch bei kastrationsresistenten Prostatakarzinomen.

Zudem kann man den Hormonhaushalt mit Antiandrogenen beeinflussen. Vertreter der ersten Generation wie Bicalutamid, Flutamid und Nilutamid blockieren die Androgen-Rezeptoren der Krebszellen, sodass Testosteron nicht mehr binden kann. Sie werden in der Regel nicht allein, sondern zusätzlich zu GnRH-Analoga eingesetzt. Antiandrogene der zweiten Generation wie Enzalutamid, Apalutamid und Darolutamid verhindern zusätzlich die Signalweiterleitung im Inneren der Tumorzelle. Sie kommen bei verschiedenen fortgeschrittenen Stadien zum Einsatz.

Seit 2020 ist zudem Olaparib bei Prostatakrebs zugelassen (das Medikament kam 2015 für die Indikation Eierstockkrebs auf den Markt). Dieser Arzneistoff ist ein sogenannter PARP-Hemmer. PARP steht für Poly-ADP-Ribose-Polymerase. Dieses Enzym behebt Einzelstrangbrüche der DNA. Wird das Enzym gehemmt, können die Einzelstrangbrüche nicht mehr repariert werden und in der Folge kommt es bei der nächsten Zellteilung zu Doppelstrangbrüchen. Zellen mit Mutationen in den BRCA-Genen können dies nicht mehr ausgleichen; die (Krebs)Zelle stirbt ab.

Olaparib kommt infrage bei metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) und BRCA1/2- Mutationen oder in Kombination mit Abirateron und Prednison oder Prednisolon bei mCRPC, wenn eine Chemotherapie nicht klinisch indiziert ist.

Die Leitlinie gibt nun je nach Krebsstatus und Behandlungsansprechen detailliert vor, in welcher Reihenfolge und Kombination die Medikamente zum Einsatz kommen sollten.