Wenn sich Bakterien einmischen

Dass Arzneimittel längst nicht bei jedem Menschen gleich wirken und gleich vertragen werden, ist eine bekannte, jedoch wenig beachtete Tatsache. Bisher wurden im Wesentlichen individuelle Mutationen in Genen, deren Proteinprodukte eine Rolle bei der Wirksamkeit und Verträglichkeit bestimmter Arzneimittel spielen, für dieses Phänomen verantwortlich gemacht. Tatsächlich lassen sich heute mittels einschlägiger Gentests die individuellen Besonderheiten meist sehr plausibel erklären. Allerdings geben manche Reaktionen trotz eines Gentests Rätsel auf.

Hier liefert nun eine Publikation in »Nature« eine gute Erklärung. Wissenschaftler um den Associate Professor Dr. Andrew L. Goodman vom Department of Microbial Pathogenesis and Microbial Sciences Institute an der Yale University haben sich daran gemacht, das molekulare Schicksal von 271 oral zu applizierenden Wirkstoffen nach Exposition mit verschiedenen Mikrobiota zu verfolgen. Und bei Lichte betrachtet wenig überraschend konnten sie eindrucksvoll beobachten, wie Bakterien des Darmmikrobioms bestimmte Moleküle chemisch modifizieren können, bevor sie resorbiert werden.

Tatsächlich ist bereits länger bekannt, dass bestimmte Wirkstoffe durch die Darmflora modifiziert werden können. Dabei hat man Aktivierungen (zum Beispiel für Sulfasalazin) ebenso beobachtet wie Inaktivierungen (zum Beispiel für Digoxin). Auch Giftungen, bei denen an sich harmlose oder unwirksame Substanzen zu einem aktiven Metaboliten umgewandelt werden, wurden beschrieben, zum Beispiel für Sorivudin/Brivudin oder Irinotecan.

Die Wissenschaftler gingen das Problem nun wesentlich systematischer an: 76 verschiedene, jedoch typische Darmbakterien eines Mikrobioms des Menschen wurden mit 271 Wirkstoffen inkubiert und eventuell gebildete Metabolite genauer charakterisiert. Die Forscher kombinierten Hochdurchsatzgenetik mit Massenspektrometrie, um systematisch arzneimittelmodifizierende mikrobielle Genprodukte zu identifizieren. Diese mikrobiomkodierten Enzyme können den Arzneimittelstoffwechsel bei Mäusen direkt und signifikant beeinflussen, sodass nun viele paradoxe Phänotypen erklärbar sind, die durch individuelle Genmutation bisher nicht begründet werden konnten.

Damit ist nun klar, dass nicht nur genetische Varianten des menschlichen Genoms, sondern auch genetische Besonderheiten eines individuellen Mikrobioms in Betracht gezogen werden müssen, wenn kritische Medikamente, beispielsweise mit einer geringen therapeutischen Breite oder mit einem kritischen Dosisfenster, eingesetzt werden. Realistisch betrachtet, wird dies jedoch wohl noch lange als Phänomen diskutiert werden, bevor diese Komplikation einer Arzneimitteltherapie den medizinischen Alltag erreicht und bei Therapieüberlegungen eine Rolle spielen wird.