Was bei Senioren zu beachten ist

Im Alterungsprozess schwindet die Leistungsfähigkeit der Organe. Dies betrifft vor allem die maximale Leistungsfähigkeit, während die basale Funktion nur geringfügig betroffen ist. Die Differenz zwischen den beiden, die sogenannte funktionelle Reserve, nimmt in der Folge stark ab (1). Der Prozess des Alterns lässt sich somit als Verlust der Homöostasefähigkeit beschreiben. Das bedeutet, dass die physiologische Fähigkeit, sich veränderten Bedingungen anzupassen, stetig zurückgeht (2). Somit sorgt der gleiche Stress, beispielsweise in Form einer Arzneimittelgabe, mit dem der Körper in jungen Jahren gut umgehen kann, im hohen Alter für Probleme (1).

Die Niere spielt eine zentrale Rolle bei den Alterungsprozessen, insbesondere für die Pharmakotherapie. Hintergrund ist die abnehmende Filtrations- und Sekretionsleistung, die durch verschiedene Prozesse bedingt wird.

Das Gewicht der Nieren reduziert sich von 400 g in der vierten Lebensdekade auf unter 300 g in der neunten Dekade (3). Vergleicht man das funktionale Nephrongewicht von Dreißigjährigen mit dem von Siebzigjährigen, so zeigt sich sogar eine Reduktion von 50 Prozent (4). Auch geht die renale Durchblutung ausgehend von etwa 600 ml/min in der vierten Dekade um etwa 10 Prozent pro weiterer Dekade zurück (3). Makroskopisch treten gehäuft Kalzifikationen auf; außerdem kommt es zu tubulären Atrophien und interstitiellen Fibrosen. Die Folge: Ab dem 45. Lebensjahr nimmt die glomeruläre Filtrationsrate um etwa 8 ml/min je Dekade ab (5).

Die Alterung der Leber stellt einen Sonderfall dar, wie Forschende der Technischen Universität Dresden im vergangenen Jahr herausfanden (6). Denn um die hohe metabolische Aktivität des Organs zu erhalten, ist es notwendig, dass kontinuierlich neue Zellen gebildet und alte ersetzt werden. Das bedeutet, dass Leberzellen bis ins hohe Alter durchschnittlich nicht älter als drei Jahre sind. Das Organ und seine Zellen bleiben also überraschend jung.

Dennoch verändern sich die Zellen im Lauf des Lebens, denn im Alter bilden sich vermehrt polyploide Zellen, also Zellen mit mehr als zwei Chromosomensätzen. Diese werden im Vergleich zu diploiden Zellen mit einer höheren genomischen Instabilität assoziiert (6). Weiterhin sinkt die Lebergröße zwischen dem 20. und 70. Lebensjahr um etwa ein Viertel bei gleichzeitiger Abnahme der Hepatozytenzahl. Der hepatische Blutfluss nimmt im Alter über 65 Jahre um etwa ein Drittel ab. Auch die Aktivität des für den Arzneistoffmetabolismus wichtigen Cytochrom-P450-Systems lässt nach. CYP2C19 »altert« dabei schneller als andere CYP-Isoenzyme (7). Altersspezifische Veränderungen von Laborwerten, beispielsweise Bilirubin oder Aminotransferasen, bleiben interessanterweise aus (8).

Insgesamt wird die Leber im Alter anfälliger für Schäden unterschiedlichen Ursprungs, was vor allem zusammen mit der erhöhten Prävalenz von Stoffwechselerkrankungen für Probleme sorgt. Zusätzliche Belastungen wie Alkoholkonsum, Virusinfektionen oder Arzneimitteltherapien können die Entstehung einer Hepatitis begünstigen. Aufgrund der unspezifischen Symptomatik besteht ein Risiko für eine Chronifizierung sowie Progression bis hin zu Leberzirrhose oder Leberzellkarzinom.

Neben der Alterung der wichtigsten Ausscheidungsorgane treten weitere für die Pharmakotherapie relevante Veränderungen auf, unter anderem der Körperzusammensetzung. Der Fettanteil steigt mit zunehmendem Alter, während das Gesamtkörperwasser abnimmt. Es resultieren veränderte Verteilungsvolumina (9). Gleichzeitig nimmt das subkutane Fettgewebe im Alter ab. Die Haut insgesamt wird dünner, trockener und weniger durchblutet (10).

Die perorale Gabe von Arzneimitteln wird besonders durch Veränderungen des Verdauungssystems beeinflusst. Diese können bereits in der Mundhöhle mit Schluckbeschwerden beginnen. Im Magen kommt es zu einer verzögerten Entleerung und veränderten Säureproduktion, die sowohl reduziert als auch erhöht sein kann. Die für die Aufnahme eines Arzneistoffs relevante Resorptionsfläche im Darm reduziert sich bei gleichzeitiger Abnahme von Durchblutung und Motilität (11).

Aufgrund der nachlassenden Organfunktionen haben ältere Menschen ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW). Daher sind besondere Anstrengungen zur Verbesserung der Arzneimitteltherapiesicherheit notwendig. Im Mittelpunkt steht immer die Individualisierung der Therapie auf Basis der vollständigen Erfassung der Medikation einschließlich der Selbstmedikation. Im Folgenden werden vier Handlungsempfehlungen vorgestellt, mit denen die Risiken für UAW im Alter reduziert werden können.

Altersbedingte Veränderungen der Nierenfunktion zählen zu den wichtigsten physiologischen Faktoren, die UAW zur Folge haben können. Eine regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion sollte daher bei älteren Patienten Routine sein.

Die Nierenfunktion wird in der Regel anhand der Kreatinin-Clearance beurteilt, dem Quotienten aus Kreatinin-Urinausscheidung und Kreatinin-Serumkonzentration. Kreatinin ist ein Stoffwechselprodukt, das bei der Energieversorgung der Muskulatur aus Kreatin gebildet wird. Die renale Kreatinin-Ausscheidung verringert sich aufgrund der abnehmenden Muskelmasse im Alter, während die Serumkonzentration konstant bleibt. Die Kreatinin-Clearance nimmt somit als Quotient der beiden physiologisch ab (Abbildung 1) (12).

Zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance ist es notwendig, den Urin des Patienten zu sammeln, was in der Praxis schwierig ist. Daher wird sie meist anhand verschiedener Formeln, zum Beispiel der Cockcroft-Gault-Formel, MDRD-Formel oder CKD-EPI-Formel, abgeschätzt. Am genauesten ist die CKD-EPI-Formel, die aus vier Gleichungen besteht und die Kreatinin-Serumkonzentration je nach Geschlecht berücksichtigt (bei Frauen unter oder über 0,7 mg/dl; bei Männern unter oder über 0,9 mg/dl) (13).

Bei älteren Patienten stoßen alle genannten Formeln aufgrund der geringen Muskelmasse an ihre Grenzen. Wenn Zweifel an der über Kreatinin geschätzten GFR (glomeruläre Filtrationsrate) bestehen, kann das endogene Protein Cystatin C zur GFR-Schätzung herangezogen werden. Dessen Serumkonzentration wird nicht durch Alter, Geschlecht oder Muskelmasse beeinflusst (12).

Mittlerweile wird für die Feststellung einer chronischen Nierenerkrankung nicht mehr ausschließlich die Nierenfunktion herangezogen. Nach KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcome) ist eine CKD (Chronic Kidney Disease) definiert als Veränderung der Struktur oder Funktion der Niere, die mindestens drei Monate andauert und gesundheitlich relevant ist. Klassifiziert wird sie neben der GFR auch durch das Auftreten und den Grad einer Albuminurie (14). Da Albumin physiologisch kaum über den Urin ausgeschieden wird, wird diese mit einer Nierenschädigung assoziiert.

Die Einschätzung der Leberfunktion ist in der Routine deutlich schwieriger, da es keinen Parameter gibt, der die Leberfunktion vollumfänglich abbildet. Daher werden häufig Scores wie der Child-Pugh-Score verwendet (Tabelle 1). Dieser dient der Bestimmung des Schweregrads der Leberschädigung bei einer Leberzirrhose. Die gemeinsame Bewertung von fünf leberabhängigen Parametern erlaubt einen Rückschluss auf die Funktionsfähigkeit des Organs.

Albumin und Bilirubin eignen sich als nicht enzymatische Lebermarker, da Albumin in der Leber gebildet wird, während Bilirubin nach Kopplung an Glucuronsäure in der Leber biliär ausgeschieden wird.

Der INR-Wert hängt neben dem Vitamin K als Kofaktor auch von der Synthese von Gerinnungsfaktoren ab, die in der Leber stattfindet (15).

Die hepatische Enzephalopathie resultiert aus einem verminderten Abbau von Schadstoffen, zum Beispiel Ammoniak in der Leber, ein Aszites unter anderem aus dem verminderten kolloidosmotischen Druck im Blut durch Albuminmangel.

Als einzelne enzymatische Marker werden neben den Transaminasen Alanin-Aminotransferase (ALT, früher GPT) und Aspartat-Aminotransferase (AST, früher GOT) auch die alkalische Phosphatase und die Gamma-Glutamyltransferase genutzt. Allerdings sind diese Marker recht unspezifisch und ermöglichen keinen direkten Rückschluss auf die Leberfunktion (15).

Die potenzielle Nephrotoxizität eines Arzneimittels ist bei älteren Patienten immer zu beachten, insbesondere wenn Risikofaktoren vorliegen. Zu diesen zählen unter anderem Diabetes mellitus, Nierenfunktionsstörungen, vaskuläre Erkrankungen und Volumenmangel (16). Die Schädigung der Nieren kann verschiedenen Mechanismen folgen. Man unterscheidet intraglomerulär-hämodynamische und tubulotoxische Schädigungen sowie interstitielle Nephritiden und Kristall-Nephropathien (17). Eine Auswahl relevanter Arzneistoffe zeigt die Tabelle 2.

Möchte man wissen, ob ein Arzneistoff nephrotoxische Wirkungen hat, eignet sich die Datenbank »Nephrotox« als Einstieg. Dort finden sich neben den Toxizitätsmechanismen auch Verweise auf die Metadatenbank PubMed für eine tiefergehende Recherche. Die Datenbank bietet allerdings keine Informationen zum Ausmaß der Nephrotoxizität, zu Handlungshinweisen oder Alternativen.

Generell sollten nephrotoxische Kombinationen bei älteren Patienten vermieden werden. Müssen einer oder mehrere solcher Arzneistoffe angewendet werden, muss eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr gewährleistet sein und die Therapiedauer sollte möglichst kurz sein. Es ist unbedingt notwendig, die Nierenfunktion sowohl vor als auch im Verlauf der Therapie regelmäßig zu kontrollieren. Risikofaktoren sollten möglichst vor oder mit Beginn der Therapie korrigiert werden.

Bezüglich der Hepatotoxizität von Arzneistoffen unterscheidet man intrinsische und idiosynkratische Schädigungen. Erstere sind dosisabhängig, vorhersehbar und zeigen eine kurze Latenz sowie hohe Inzidenz. Sie sind daher im Alltag sehr präsent. Typische Beispiele sind Paracetamol, Ciclosporin und Methotrexat. Idiosynkratische Schädigungen sind oft weniger bekannt. Sie sind dosisunabhängig und somit unvorhersehbar, zeigen eine niedrige Inzidenz sowie lange und variable Latenz. Hintergrund ist, dass entsprechende Arzneistoffe normalerweise nicht lebertoxisch wirken, da die notwendige Dosis dafür oberhalb der Letaldosis liegt. Eine vorgeschädigte Leber ist jedoch anfälliger; somit können auch unterhalb der Letaldosis liegende Dosierungen toxisch sein. Typische Arzneistoffe sind Amoxicillin-Clavulansäure, Diclofenac und Lisinopril (18).

Um Leberschäden bei älteren Pa­tienten zu vermeiden, sollten Risikofaktoren und Leberwerte vor und während der Therapie überprüft werden. Zu den Risikofaktoren zählen unter anderem weibliches Geschlecht, Übergewicht, Diabetes mellitus, hepatische Vorerkrankungen und Alkoholkonsum (19). Bei Verdacht auf eine Leberschädigung sind neben den klassisch hepatotoxischen Arzneimitteln (intrinsisch) auch die idiosynkratisch schädigenden Wirkstoffe zu beachten. Auch für hepatotoxische Kombinationen gilt: am besten vermeiden beziehungsweise Therapiedauer möglichst begrenzen. Außerdem sollten ältere Patienten ihren Alkoholkonsum einschränken. Nehmen sie potenziell hepatotoxische Arzneimittel ein, ist gänzlich auf Alkohol zu verzichten.

Neben der eingeschränkten Nieren- und Leberfunktion sind auch weitere altersbedingte Veränderungen bei der Arzneimittelauswahl zu berücksichtigen (Tabelle 3). Hilfreiche Nachschlagewerke zu ungeeigneten Arzneimitteln für ältere Patienten sind die FORTA- und die Priscus-2.0-Liste (Kasten) (20, 21).

Die Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz wird trotz ihrer hohen Bedeutung für den Patienten häufig vernachlässigt. So finden sich nicht angepasste Dosierungen im ambulanten Bereich bei bis zu 37 Prozent der Patienten und in Heimen bei bis zu 43 Prozent (22). Dies bedingt ein erhöhtes Risiko für UAW.

Für die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) gibt es ein zusätzliches Tool (über dosing.de oder direkt über easydoac.de). Die Datenbank berücksichtigt nicht nur die Kreatinin-Clearance, sondern auch weitere Kriterien wie Indikation, Alter, Gewicht oder Komedikation.

Bei einer Leberinsuffizienz muss zuerst festgestellt werden, ob der Arzneistoff einem hohen First-Pass-Effekt unterliegt. Man spricht dann von »High extraction drugs« (Tabelle 4). Da bei einer Leberinsuffizienz ein deutlich geringerer Anteil des Arzneistoffs bei der ersten Leberpassage eliminiert wird, nehmen die Bioverfügbarkeit und damit das UAW-Risiko zu (Abbildung 2) (12). Nimmt ein Patient mit Leberinsuffizienz ein solches Arzneimittel peroral ein, sollten sowohl die Initial- als auch die Erhaltungsdosis reduziert werden. Als Richtwert gelten 25 bis 50 Prozent der Initialdosis und 50 Prozent der Erhaltungsdosis, die man dann vorsichtig erhöhen kann.

Auch bei »Low extraction drugs«, die keinen First-Pass-Effekt aufweisen, darf eine Leberinsuffizienz nicht ignoriert werden. In diesem Fall bleibt die Initialdosis unverändert; allerdings sollte die Erhaltungsdosis ebenfalls halbiert und anschließend nur vorsichtig erhöht werden.

Als Quelle für die Dosisanpassung bei Leberinsuffizienz eignet sich die niederländische Datenbank »Drugs in liver cirrhosis«. Dort finden sich für viele Arzneistoffe – je nach der Child-Pugh-Klassifikation des Patienten – Informationen zur Sicherheit der Anwendung sowie Empfehlungen zur Dosisan­passung.

Die Wirkung von Arzneimitteln und insbesondere das Auftreten von UAW sollten bei älteren Patienten regelmäßig kontrolliert werden. Auch unbekannte Aspekte, zum Beispiel eine veränderte Rezeptordichte, können zu unerwarteten Effekten führen. Teilweise treten im Alter auch paradoxe Reaktionen auf.

Ein hilfreiches Tool für die Heimversorgung ist die AMTS-Karte aus dem Projekt »AMTS-AMPEL« (Arzneimitteltherapiesicherheit bei Patienten in Einrichtungen der Langzeitpflege). Hier finden sich vier Kategorien, die die Überprüfung der Arzneimittelwirkungen erleichtern:

• Hinweise auf mögliche arzneimittelinduzierte Symptome,
• Arzneimittel mit hohem Nebenwirkungsrisiko,
• besonderes Monitoring bei Verordnung bestimmter Arzneistoffe,
• Monitoring von Laborwerten und Vitalzeichen.

Im Alter erhöht sich aufgrund physiologischer Veränderungen das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Insbesondere die nachlassenden Funktionen von Leber und Niere sind bei der Auswahl und Dosierung von Arzneimitteln zu berücksichtigen. Es ist daher notwendig, sowohl die Organfunktionen als auch die Arzneimittelwirkungen regelmäßig zu überprüfen, um die Arzneimitteltherapiesicherheit von älteren Patienten zu gewährleisten. Entscheidend ist dabei die individuelle Nutzen-Risiko-Bewertung, da es nicht immer eine optimale Therapie gibt.

Apothekenteams sollten die physiologischen Veränderungen im Alter in die pharmazeutische Beratung von Ärzten und älteren Patienten einfließen lassen. In der Apotheke ist es wichtig, die Patienten darauf hinzuweisen, dass sie mit gesunder Ernährung, reichlich Flüssigkeitszufuhr und regelmäßiger Bewegung einen aktiven Beitrag dazu leisten können, ihren Alterungsprozess zu verlangsamen und somit Erkrankungen und Risiken in der Pharmakotherapie vorbeugen.