Viel Forschung, aber auch viel Scheitern

Nach wie vor wird die Diagnose einer Demenz anhand von klinischen Symptomen mit validierten Tests gestellt. Betroffen sind nach Schätzungen der Deutschen Alzheimer-Gesellschaft etwa 1,8 Millionen Menschen in Deutschland.

Proteinablagerungen im Gehirn, die Amyloidplaques und τ-Neurofibrillen, sind charakteristische Kennzeichen der Alzheimer-Demenz (AD). »Eine Demenz diagnostizieren wir erst, wenn die pathologischen Prozesse wie Plaquebildung, Aktivierung der Mikroglia, Entzündung und τ-Pathologie im Gehirn weit fortgeschritten sind«, berichtete der Apotheker. Mit Liquor- und Bluttests auf bestimmte Proteine könne man die Diagnose heute früher stellen – aber keine kausale Therapie anbieten.

Fast alle Menschen mit Mutationen im Präsenilin- oder im Amyloid-Precursor-Protein-(APP-)Gen erkranken in der Regel relativ jung an Alzheimer. Anders ist es beim Apolipoprotein-E4-Gen. Eine ApoE4-Homozygotie (etwa 2 Prozent der Menschen) erhöht das Erkrankungsrisiko erheblich, weshalb sie in manchen Studien als spezielle Form der AD eingestuft wird. »Sie wird als eigenständige Demenzerkrankung in die aktualisierte Demenz-Leitlinie aufgenommen werden«, informierte Culmsee.

Die Optionen der antidemenziellen Therapie sind überschaubar: standardisierte Ginkgo-Extrakte, die Acetylcholinesterase-Hemmer Donepezil, Rivastigmin und Galantamin sowie der NMDA-Rezeptor-Blocker Memantin. Allerdings schreite die Neurodegeneration ungebremst fort.

Aktuell weckt die passive Immunisierung mit Anti-Aβ-Antikörpern wie Lecanemab und Donanemab große Hoffnung. Diese sollen Amyloid-(A-)Plaques im Gehirn reduzieren und die Mikroglia unterstützen. Donanemab richtet sich gegen Pyroglutamat-Aβ, das im Verbund mit τ-Fibrillen besonders toxisch ist. Die Antikörper zeigten in Studien ihre Wirksamkeit, aber zerebrale ARIA-Nebenwirkungen (Amyloid-related Imaging Abnormality) wie Ödeme (ARIA-E) und Mikroblutungen (ARIA-H) erfordern eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung. Es sei nicht vertretbar, Antikörper symptomlosen Personen zu geben, so Culmsee.

Die Entwicklung von Hemmstoffen der β- und γ-Sekretasen, die das APP in toxische Stücke schneiden, sei »eine Geschichte des Scheiterns« gewesen. Gleichwohl könnten die Inhibitoren in niedriger Dosierung zurückkehren, erwartet Culmsee. Die Inhibition der Aβ-Aggregation mit Cyclohexanhexol-(Inositol-)Derivaten war in Tierversuchen erfolgreich, aber nicht in klinischen Studien. Die aktive Immuntherapie mit einer Anti-Aβ-Vakzine war zwar effektiv, aber Phase-II-Studien wurden wegen Meningoenzephalitiden abgebrochen. Eingriffe in die τ-Pathologie seien noch schwieriger und Studien zu aktiven und passiven Immuntherapien negativ verlaufen.

Neue Hoffnung ruht laut Culmsee auf aktivierter Mikroglia (Immunzellen des Gehirns), denn diese könne Aβ phagozytieren. Es gelte, die Mikroglia vom inflammatorischen in den protektiven Typ zu überführen. Eventuell bietet das Protein TREM2 (Triggering Receptor expressed on Myeloid Cells 2) einen Ansatz, denn es kann Mikroglia aktivieren. Man weiß heute, dass die Alzheimer-Erkrankung bei hohem TREM2-Spiegel langsamer voranschreitet. Zudem hat es Markerfunktion: Seine Konzentration im Nervenwasser steigt schon in der Frühphase von Alzheimer stark an.

Culmsee warb eindringlich für die Primär- und Sekundärprävention. Apotheker könnten zum Beispiel zum Impfen motivieren und viel zu einer guten Einstellung von Blutdruck, Blutzucker und Blutfetten  beitragen. »Medikationsmanagement ist Demenzprävention«, brachte der Referent es auf den Punkt.