uRNA als Schlüssel zu einer wirksameren Tumortherapie

Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI), die etwa auf das Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1) oder dessen Liganden abzielen, sind heute bei einer Vielzahl von Therapieregimen zur Tumorbehandlung fest etabliert. Andererseits ist das Wirkspektrum aber limitiert, unter anderem deshalb, weil Tumoren sich teilweise der Wirkung von ICI entziehen können.

Jetzt zeigen Forschende um Dr. Sadeem Qdaisat, Brandon Wummer und Dr. Brian D. Stover vom McKnight Brain Institute und dem Department of Pediatrics der University of Florida in Gainesville, USA, dass eine Stimulation früher Immunreaktionen durch Typ-I-Interferone (IFN-I) den Erfolg von ICI verstärken kann. In seiner Arbeit, die im Fachjournal »Nature Biomedical Engineering« erschienen ist, berichtet das Team, dass ein robustes frühes IFN-I-Signal die sogenannte Epitope-Spreading-Reaktion auslöst, bei der das Immunsystem sukzessive weitere, ursprünglich nicht dominierende Tumorantigene erkennt und angreift.

Vermittelt werden diese wichtigen Reaktionen vor allem durch die systemische Verabreichung von Lipidpartikeln, die mit unmodifizierter mRNA (uRNA) für Antigene beladen sind, die nicht zwingend tumorspezifisch sein müssen. In den Mausmodellen der Forschenden wurden so die Immunantworten von Tumoren mit geringer Immunogenität (»kalte Tumoren«) für ICI sensibilisiert, indem frühe IFN-I-Antworten gezielt verstärkt wurden. Dies führte zu einer erhöhten Immunität mit Antigenausbreitung, die die Tiere vor einer erneuten Tumorbildung schützte.

Die Bedeutung von IFN-I für eine frühe Tumorabwehr zeigt sich darin, dass in den Mausmodellen die Blockade des IFN-I-Rezeptors nicht nur zur Proliferation des Tumors, sondern auch zur Resistenz gegenüber einer PD-1-Blockade führte. IFN-I-Signale förderten hingegen die Rekrutierung und Aktivierung von Makrophagen, NK-Zellen und CD8⁺-T-Zellen im Tumormikromilieu. Besonders Makrophagen sind entscheidend für die volle Wirksamkeit von ICI.