uRNA als Schlüssel zu einer wirksameren Tumortherapie

Die Forschenden entwickelten uRNA-beladene Lipidpartikel, die nicht für tumorspezifische, sondern für generell stark immunogene Antigene codierten. Zu diesen Antigenen zählten beispielsweise Luciferase, das grün-flureszierende Protein (GFP) oder das vom Cytomegalovirus abgeleitete Phosphoprotein 65 (pp65). Im Gegensatz zu Pseudouridin-modifizierter mRNA (modRNA) löst uRNA eine deutlich stärkere IFN-I-Antwort aus.

In resistenten Tumormodellen führte die systemische Gabe dieser therapeutischen uRNA-Zubereitungen zu einer verringerten Tumorlast, einer erhöhten Infiltration von PD-1⁺CD8⁺-T-Zellen in den Tumor und zu einer synergistischen Wirkung mit einer PD-L1-Blockade.

Als besonders wirksam erwies sich eine multilamellare Lipoplex-Formulierung (ML-uRNA). Dabei handelt es sich um multilamellare Lipid/RNA-Kristalle, die aus hydratisierten RNA-Schichten besteht, die sich mit kationischen Lipid-Doppelschichten abwechseln. Diese Lipoplex-Formulierung akkumulierte bevorzugt in der Lunge und eignete sich somit besonders für pulmonale Metastasemodelle.

Durch serielle ML-uRNA-Applikation kam es zu einer immunologischen Reprogrammierung der Tumormikroumgebung, wodurch unter anderem eine proinflammatorische Chemokinantwort und die Etablierung einer erhöhten Gedächtnis-T-Zellpopulationen induziert wurden. Auch beobachteten die Forschenden eine Hochregulierung von Genen für Antigenprozessierung und -präsentation.

Schließlich belegten die Autoren auch experimentell, dass durch eine therapeutische Impfung mit ML-uRNA T-Zell-Antworten gegen ein breites Spektrum tumorassoziierter Antigene induziert wurden, begleitet von IFNγ-Gedächtnisreaktionen. Dies zeigt, dass eine Immunantwort von einem starken Einzelantigen ausgehend auf weitere Epitope erweitert werden kann.

Die Forschenden testeten ihren Ansatz in verschiedenen präklinischen Modellen, darunter Mäuse mit Osteosarkom-Zelllinien und pädiatrischen Hirntumoren im Spätstadium sowie Hunde mit Gliomen. In den Tieren erwies sich die Therapie als gut verträglich und zeigte keine relevanten akuten Organfunktionsstörungen.